慈大顏瑞鴻研究團隊 為癌症的治療提供新方向

慈濟大學分子生物暨人類遺傳學系顏瑞鴻教授研究團隊，繼去年發現存在於柑橘皮中的川陳皮素（NOB，nobiletin）對急性骨髓性白血病（AML）有抑制的功效，今年更進一步發現川陳皮素可以作為慢性骨髓性白血病的輔助療法的新成員之一。

慢性骨髓性白血病（CML，chronic myelogenous leukemia）是骨髓增生性疾病（myeloproliferative disorder）的一種。患者體內的白血球會出現不正常的增生現象。患者通常無明顯症狀，可能有異常出血點、脾臟腫大、不明腹痛或疲倦。常在檢查時意外發現白血球異常增加，才知道自己得了慢性骨髓性白血病。在台灣慢性骨髓性白血病的發生率是每年每十萬人約有1.3人得病，它容易在中老年人產生，如果不治療的話存活率平均為四年。

慢性骨髓性白血病是第一個被發現與明顯的遺傳異常有關的癌症，百分之九十到九十五的病人會出現「費城染色體（Philadelphia Chromosome）」：第9對以及第22對染色體轉位（寫做t(9:22)），使得原先位於第9對染色體受到緊密調控的ABL原癌基因被轉位到第22對染色體BCR基因上，造成該基因（ABL是一個酪胺酸激酶，tyrosine kinase）過度表現。目前臨床上已有健保給付之酪胺酸激酶抑制劑（TKI，tyrosine kinase inhibitor），如基利克（imatinib）、泰息安（nilotinib）等可以用來治療。只要好好控制，慢性骨髓性白血病8年存活率可高達九成以上，多數患者可存活超過10到20年。雖然如此，但仍有一定比例的患者會對這些酪胺酸激酶抑制劑產生抗性。如能以其他藥物來補充，達成降低藥物使用量，則可達成預防患者對藥物產生抗性的效果。因此在臨床上有所謂的輔助療法。

慈濟大學分子生物暨人類遺傳學系的顏瑞鴻教授的實驗室，與花蓮慈濟醫院遺傳諮詢中心細胞遺傳室陳佩怡主任合作，長期致力於開發可進行白血病輔助療法的天然蔬果植化素，尤其對柑橘類植物的類黃酮素特別感興趣。去年顏教授研究團隊發現存在於柑橘皮中的川陳皮素（NOB，nobiletin）對急性骨髓性白血病（AML）有抑制的功效，今年再接再勵，進一步發現川陳皮素可以作為慢性骨髓性白血病的輔助療法的新成員之一。

顏教授研究團隊發現，將人類慢性骨髓性白血病細胞株K562以100微莫耳（μM）的川陳皮素處理一天後，癌細胞的生長下降了大約一半。這個濃度的川陳皮素對正常細胞是沒有毒性的，顯示了川陳皮素的效用是針對癌細胞的。進一步的觀察發現，川陳皮素可以讓癌細胞停留在細胞週期的G1階段而不繼續進行分裂。

由於過去顏教授實驗室曾發現川陳皮素可以刺激急性骨髓性白血病細胞株的分化，而當癌細胞進行分化時，便意味著癌細胞的惡性度降低。因此，研究團隊決定要看看川陳皮素對於慢性骨髓性白血病是否有類似的效果。同樣是在K562這個細胞株上，只需要40或80微莫耳的川陳皮素，便可使K562細胞朝向血小板的方向分化。

既然川陳皮素可以抑制癌細胞的活性、使癌細胞不繼續進行分裂、甚至開始進行分化，那麼它是否可以與目前現行的化療藥物（如：基利克）合併使用，讓化療藥物的需求減少呢？顏教授研究團隊發現，單獨使用0.2微莫耳的基利克與單獨使用40微莫耳的川陳皮素，對於癌細胞活性的抑制效果是相同的；但若將0.2微莫耳的基利克與40微莫耳的川陳皮素合併使用，癌細胞活性便大大地下降。這意味著如能將川陳皮素與基利克合併使用，需要的基利克的量可以再降低，如此一來便可減低患者對基利克產生抗性的機率。

未來是否能夠將川陳皮素應用在臨床呢？由於川陳皮素的水溶性不佳，如要應用在臨床上可能得先將川陳皮素進行一些結構上的修飾。無論如何，顏教授的研究團隊為癌症的治療提供了一個新方向，也期盼未來可以聽到川陳皮素更多的好消息喔！

參考文獻：J.-H. Yen et. al. 2020. Nobiletin promotes megakaryocytic differentiation through the MAPK/ERK-dependent EGR1 expression and exerts anti-leukemic effect in human chronic myeloid leukemia (CML) K562 cells. Cells. doi:10.3390/cells9040877

（撰文：葉綠舒／攝影：林哲先）