頭條揭密》阿茲海默症藥物進展緩慢 新病理新藥研究初露曙光

俗稱老年癡呆症的阿茲海默症（Alzheimer's disease，AD），是一種嚴重的神經退行性疾病，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。隨著老年化社會來到，阿茲海默症的患病率也在不斷上升，但是除了少數可以減緩症狀的療法之外，目前尚無可用於預防、治療或逆轉阿茲海默病程的藥物，但一些新藥與新療法已初步露出曙光。目前有120餘種潛在藥物處於臨床試驗中，醫藥界也預期阿茲海默藥物將是繼癌症之後最大的醫藥市場。

阿茲海默症患者臨床表現包括記憶力衰退、功能障礙、學習能力減弱以及人格和行為改變等特徵，病症多發群體為65~70歲以上人群，病理機制有各種假說，但尚未明確證實。目前全球約有5000萬名患者阿茲海默症，預計到2050年會增至1.5億人。到2021年底，中國大陸約有1千萬患者，是全球增加最快的國家之一。台灣的失智症患者則約有30萬人，若按年齡分布，除少部份屬青壯年， 65歲以上的老人大約每13人即有1位失智者，而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者。

在失智症患者中，有6至8成是阿茲海默症造成，因此社會上已習慣於用失智症來做為阿茲海默症的代稱。患者平均生存期為5.5年，這使得成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌症之後，威脅老人健康的「第4大殺手」。在美國，阿茲海默病已經超越癌症，成為國民最感到恐懼的的疾病。

有大量的研究人員對阿茲海默症的病理機制進行研究，但至今尚無確定成果。目前科學家在研究中提出多種假說，包括Aβ級聯假說、膽鹼能假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、神經炎症假說、金屬離子紊亂假說等等，總數多達30餘種，但致病機制仍未明確。近20年來在阿茲海默症藥物的研究上也幾乎全軍覆沒，失敗率高達99.6%。除極少數獲批准上市之外，目前還有120餘種潛在藥物正在進行臨床實驗中，新的理論研究也在積極推進。

雖然成功治療藥物極少，但仍有些藥物與療法已能證實有緩解失智症的功效。目前已獲得批准上市的藥物主要有4類，包括膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、Aβ抑制劑以及腸道菌群調節劑等，這些藥物可以對初期與中期患者維持認知狀態，或是減緩失智惡化的速度與改善症狀，但無法逆轉失智進程，對晚期患者作用極為有限。部分藥物還具有較嚴重的副作用，例如噁心、嘔吐等胃腸不良反應或肝中毒現象。

由於治療藥物缺乏進展，有些研究人員轉向近年新興的幹細胞與再生醫學，以幹細胞自我更新和分化潛能的能力來修復受損的腦部組織。此一療法已有韓國公司獲得日本認證在福岡做商業化治療，在美國也於數年前獲得FDA批准進行前期試驗。

在120餘種正在臨床試驗的背後，全球目前共有2145項阿茲海默藥物正在各種不同的研發階段中。近年來比較受矚目的有去年3月美國禮來公司（Eli Lilly and Company）在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表靶向β-澱粉樣蛋白（Aβ）Donanemab單抗藥物的2期臨床試驗論文，確認能有效清除β-澱粉樣蛋白沉積。另外則是去年6月美國FDA宣佈加速審批渤健（Biogen）的單抗藥物Aducanumab上市，用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙，這是自2003年以來，FDA批准的首個阿茲海默症治療新藥，也是首個能阻止疾病進展的藥物。該藥物也是通過靶向β-澱粉樣蛋白，但目前各界對該藥有不少爭議，其中一項爭議是年度療程費用高達5.6萬美元(合台幣167萬元），後來據稱已宣布降價近50%。中國方面近2年也批准幾項阿茲海默藥物臨床試驗，但多數已停止進行。

相較於其他疾病治療研究進程，阿茲海默症可以說是藥廠研發藥物的重災區，多個在研療法還在後期臨床試驗中。除了禮來與渤健開發的2種單抗藥物帶來一些新希望之外，美國紐約大學羅斯曼醫學院也研究出新的β-澱粉樣蛋白沉積病理機制，有可能找到新的藥物治療途徑。許多這類的研究雖然進展緩慢，一旦找到突破口，可能就會帶領更多的經費投入研究，讓人類社會高度困擾與恐懼的阿茲海默症也終有治癒的一天。