動脈粥狀硬化 北醫大發現新分子標靶紐蛋白

▲國科會副主委陳儀莊（左）及裘正健講座教授（右）。（圖：國科會提供）

國科會昨（十三）日召開「動脈粥狀硬化症診斷治療創新發現，臺灣研究團隊亮眼成果榮登國際頂尖期刊」學術研究成果記者會。臺北醫學大學醫學科技學院院長、講座教授暨國家衛生研究院特聘研究員裘正健博士組成跨領域團隊，對血流力學如何調控血管病生理，乃至動脈硬化症形成分子機制解密，首次成功發現動脈硬化症重要診斷與治療新穎分子標靶，該項傑出研究成果於十一月榮登國際頂尖期刊《歐洲心臟雜誌（European Heart Journal），受到國際高度矚目。

研究團隊指出，心血管疾病是國人及全球死亡頭號殺手，而動脈粥狀硬化則是誘發心血管疾病的重要危險因子。臨床醫學證據顯示，動脈粥狀硬化好發於血管彎曲或分歧處附近，而此區域的血液流動特別複雜，其所產生的擾流（disturbed flow）與剪力（shear stress），被認為是參與調節血管壁發炎與動脈硬化形成的重要因子。儘管經過四十多年研究歷程，科學家對於心血管系統的力學環境，是如何調控心血管病生理，乃至於動脈粥狀硬化症的形成，仍所知甚少。

裘正健教授所率領的「血管分子生物工程」研究團隊，利用前瞻最新跨領域技術，提出創新設計，結合新實驗豬及轉殖基因鼠模型、體外流動室模型、大規模磷酸化蛋白質體學及冠狀動脈疾病患者的臨床標本，首次開發出心血管疾病動脈粥狀硬化症的診斷與治療新分子標靶—紐蛋白（vinculin）。

裘正健教授表示，紐蛋白是一種細胞骨架蛋白兼粘著斑組成蛋白，它的絲氨酸（serine）721位置在動脈粥狀硬化易感區域的血管內皮中，會被紊亂血液擾流及剪力高度磷酸化。此種擾流所引起的紐蛋白絲氨酸721磷酸化是由G蛋白偶聯受體激2（GRK2）所介導，誘導紐蛋白使其成為具有閉合構象的無活性形式，造成血管內皮VE-鈣粘蛋白（VE-cadherin）連接破壞，增加血管內皮通透性與病灶內巨噬細胞的浸潤，最後導致動脈粥狀硬化症形成。

裘教授解釋，在動脈粥狀硬化小鼠模型中，產生血管內皮特異性過度表達非磷酸化紐蛋白突變體的新型轉殖基因鼠，證實紐蛋白絲氨酸721磷酸化在促進動脈粥狀硬化中的關鍵作用。

研究團隊針對冠狀動脈疾病患者臨床標本進行分析，結果顯示血管內皮紐蛋白絲氨酸721磷酸化是動脈粥狀硬化進展的關鍵臨床病理生物標誌物，而血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水準，也是診斷冠狀動脈疾病進程極有價值的生物標誌物。另，他汀類藥物治療可降低冠狀動脈疾病患者血清中紐蛋白絲氨酸721的磷酸化水準。

研究團隊與國內外知名大學及研究機構，包含中研院、臺大、三軍總醫院、中國醫藥大學及美國加州大學聖地牙哥分校生物工程學系與醫學工程研究所都有長期合作，此次科研成果也為與這些國內外研究機構及醫院長期合作的成果展現。這項創新科研發現血管內皮及血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水準，是臨床評估與治療早期動脈粥狀硬化極重要關鍵分子靶點，將有助於開發心血管疾病相關創新診斷方法治療藥物。