【專文】求真求實的科學精神：淺談伊維菌素的臨床證據

本月有一篇登載於研究廣場（Research Square）的伊維菌素的研究預印本被下架，這是埃及學者Ahmed Elgazzar的研究，至今尚未通過同儕專業審查，沒有在醫學期刊發表。根據英國衛報（The Guardian）報導，該論文預印本被發現引言部分涉及抄襲，以及收案資料有問題。簡單的說，預印本是一份研究論文的完整草稿，在通過同儕專業評審之前與公眾分享。研究廣場是一個著名的共享預印本的網站，設立目的是讓研究者確立研究的先發優勢，在科學期刊對論文草稿進行評估的同時，允許其他研究人員查閱，並聽取其他研究人員的回饋意見。論文預印本無法通過同儕審核而被期刊退稿，或預印本於研究廣場被下架的並不少見。甚至有已經發表的論文遭人質疑而重新進行外部審查進而被期刊撤回，例如：刺絡針（The Lancet）醫學期刊於2020年6月撤回一篇稍早發表的論文，因為該論文錯誤的主張羥氯奎寧會增加新冠肺炎患者死亡率與心臟問題。這代表醫學界求真求實的研究精神。

至今年7月20日為止，排除埃及學者Elgazzar的研究以後，國際已知完成60個伊維菌素的臨床研究，九成以上支持伊維菌素的治療效果。其中39個研究通過同儕專業審查，成果已經發表在國際醫學期刊。在這39篇發表的期刊論文，有34篇支持伊維菌素有對抗新冠病毒感染的效果，只有5篇期刊論文認為伊維菌素無效。有17篇期刊論文探討伊維菌素清除新冠病毒的能力，其中14篇發現有效，3篇無效。主要結論認為伊維菌素治療或清除新冠病毒無效的期刊論文中，有5篇受到醫界學者的注意。

媒體最常報導的是一篇美國醫學會期刊（JAMA）論文，由哥倫比亞學者Eduardo López-Medina領銜於2021年2月網路發表。該論文收集400位年輕（平均37歲）哥倫比亞國民，居家或是住院的輕症至中症患者（不需要高流量氧氣治療或使用呼吸器），分組比較伊維菌素（每公斤體重每天給予0.3mg，連續五天）與安慰劑治療對患者症狀的影響。本研究最大的問題是將患者所有的症狀全部列入，不論是新冠感染的典型臨床表現（如：嗅覺喪失或異常、咳嗽等）或是比較沒有關係的非特異症狀（頭暈、手抖等）。研究結果發現全部症狀的緩解時間在兩組沒有差別，因此認為伊維菌素治療無效。事實上，該研究發現伊維菌素治療組的臨床嚴重度惡化超過兩級的人數（4人）少於安慰劑組（7人），兩組差距超過4成。伊維菌素治療組的病況惡化導致需要住院或住加護病房，或需要開始使用氧氣超過24小時的人數（4人）少於安慰劑組（10人），差距達6成。這都顯示伊維菌素對抗新冠病毒感染具有潛在效果，但是因為該研究於規劃階段，對統計檢力（power）嚴重誤判，導致收案不足，伊維菌素組療效因此沒有達到統計學意義。當然這個研究還有其他研究設計與結果解釋的諸多問題，因此至今已經有超過170位美國醫師具名跟JAMA抗議該論文研究設計嚴重缺失與解釋偏頗。

比較好的臨床研究療效指標應該是患者治療以後核酸檢測轉為陰性的比率，患者治療後病毒載量減少的改變，或追蹤病毒培養轉為陰性的比率，這比較能夠確認藥物的真實療效。已經有好幾篇國際論文證實伊維菌素具有這方面的療效。然而也有三篇研究結論為伊維菌素治療無效，比較有趣的是這三篇研究的內容與結果經過進一步分析，竟然暗藏玄機，支持伊維菌素具有潛在抗新冠病毒療效。

今年元月份西班牙學者Carlos Chaccour領銜在EClinical medicine發表了一篇論文，該研究只收集24位非重症的新冠患者，其中半數（12位）使用伊維菌素0.4 mg/kg單次治療，另外12位作為對照組。主要是評估單次伊維菌素治療是否可以降低患者傳染給別人的風險。研究目標為第七天核酸檢測轉為陰性的比率，結果兩組沒有差別。

然而咽喉部病毒培養的病毒（載）量（viral load）研究發現，在第四天的時候治療組平均病毒量為對照組的3分之1；到第七天為對照組的18分之1。確切數值第一天平均1,700萬套病毒，治療組到第七天平均病毒量只剩下1000套病毒，對照組則還有23500套病毒；由於個案數太少，因此未達統計學意義。如果將核酸檢測Ct值（循環數閾值）≦ 30視為具有感染力，再與患者的病毒（載）量做關聯性的後分析，發現服用伊維菌素患者病毒載量在4至7天都顯著低於對照組，具有統計學意義。亦即服用單次伊維菌素非常可能減少患者的傳染力。使用單次劑量就達到這樣的效果，如果依照標準療程連續給藥五天，可以預期會有更佳的效果。

此外，與安慰劑組相比，伊維菌素組患者報告的任何症狀（患者x天數）顯著少於對照組（171 對比 255）。這種差異主要是由兩個新冠症狀造成的，嗅覺喪失/嗅覺減退和咳嗽。與安慰劑組相比，伊維菌素組患者報告的嗅覺喪失/嗅覺減退減少50%（76 對比 158）。伊維菌素組的咳嗽也比對照組減少30%（68 對比97）。值得注意的是屬於刺絡針期刊集團的EClinical Medicine這篇的研究是用每公斤0.4mg伊維菌素單次使用，在其他的研究已經發現單次服用的效果不佳，標準治療為每天每公斤體重0.2-0.4mg，連續服用五天，同時需於飯後服用，如果空腹服用血中濃度只有飯後的四成左右。很多國家過去治療腸道寄生蟲的經驗都是空腹服用，如果沒有特別注意，很可能會依照慣例空腹服用而降低療效。個案數量少，再加上上述這些因素，造成這篇研究評估的一些指標沒有達到統計學上的意義，但是仔細分析，卻發現伊維菌素確實具有潛在的抗新冠病毒療效。

今年5月份同樣在EClinical Medicine上由阿根廷學者Alejandro Krolewiecki領銜發表另一篇論文，30位患者服用伊維菌素每公斤體重0.6mg，飯後服用五天，15位患者作為對照組。他的結論是治療組和對照組比較，患者病毒量的下降沒有顯著的差異。但是仔細分析以後，發現他在做評估時有嚴重偏差，沒有使用這兩組治療前的呼吸道病毒量（兩組應該相當）作為基準值，而是直接比較這兩組治療後第一天至第七天的病毒量差異，並且將病毒量以log做對數轉換。伊維菌素治療後第一天的病毒量經過對數轉換，比對照組減少超過1，亦即治療第一天，實際病毒量減少就比對照組多很多，達10倍以上，這項差距一直維持至第七天。了解這些數據的由來以後，很多學者向期刊抗議，主張伊維菌素具有抗新冠病毒療效。

比較有趣的是這篇研究也有進行血漿伊維菌素濃度檢測，並且證明當患者血漿伊維菌素濃度大於160ng/mL時即可顯著而有效的抑制新冠病毒。這讓我想起去年5月抗病毒研究（Antiviral Research）期刊發表澳洲莫納許大學Caly博士的細胞培養試驗，他證實伊維菌素5微莫爾濃度在48小時可以完全破壞新冠病毒，當時換算人體血漿伊維菌素需要達到1750 ng/mL的高濃度才會有此療效，因此認為臨床上不可行。隨後去年5月的抗生素期刊（The Journal of Antibiotics）用已知的人體藥物代謝動力學，估算出在一般治療劑量時，伊維菌素的肺臟濃度為血漿的10倍以上。亦即伊維菌素血漿濃度只要到達160ng/mL左右，即可有效的對抗肺部的新冠病毒感染。今年發表的這篇論文，明確的證實去年發表的藥物代謝動力學的理論。也有學者指出，伊維菌素有多種抑制新冠病毒的機轉，在更低的血漿濃度就可以有治療效果。今年這篇論文也證明每天服用每公斤體重0.6mg的劑量，連續五天，並沒有明顯的副作用。

還有一篇認為伊維菌素無效的研究，由印度學者Ravi Kirti領銜發表在今年7月藥物與製藥科學期刊（Journa of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences）。收集112位輕症至中症住院新冠患者，其中55人接受伊維菌素治療，57人為對照組。除此之外，兩組接受其他的藥物治療內容相似。伊維菌素的劑量是參考治療寄生蟲的劑量，每天12mg，連續服用兩天（很可能比照治療寄生蟲空腹服用，但是論文內容沒有說明此點）。主要研究目的是評估治療至第6天，兩組患者核酸檢測陰性比率有沒有差異。結果伊維菌素組23位（41.8%）沒有第6天檢測資料 （其中9人住院未滿6天出院），13位（23.6%）檢測陰性；對照組有13位（22.8%）沒有檢測資料（其中3人住院未滿6天出院，1人死亡），18位（31.6%）檢測陰性，統計學上兩組核酸檢測結果沒有差異。

雖然伊維菌素組服用該藥物劑量明顯不夠（不分體重每天12mg，服用兩天），遠低於標準治療所需要的劑量（每公斤體重0.2至0.4mg，一般成年人每天約需12-24mg，連續服用5天，飯後服用）。然而其他次要的研究目的卻有相當重要的發現。伊維菌素組患者全部順利出院，沒有死亡個案，而對照組有53人出院，4位（7%）死亡。這在統計學上是有顯著差異。此外，伊維菌素組只有1位（1.8%）需要插管接受呼吸器治療，對照組則有5位 （8.8%），兩組差距接近八成，但是尚未達到統計學差異。這些資料顯示伊維菌素治療可以增加患者順利出院的機會，並且可能使患者避免死亡，使用呼吸器的風險降低八成。如果給予足夠伊維菌素劑量，研究結果可能會更令人驚豔。

第五篇結論認為伊維菌素無效的研究，發表在今年7月BMC傳染病期刊（BMC Infectious Disease）。有一篇由阿根廷學者Julio Vallejos領銜所做的研究報告，收集501位新冠患者，其中250人為伊維菌素治療組，251人為對照組。主要是評估伊維菌素預防住院的功效。研究結論是伊維菌素治療組與對照組對於防止新冠患者住院沒有統計學差異（伊維菌素治療組有14人住院，對照組有21人住院，兩組差距為33%）。這些研究者採用伊維菌素治療寄生蟲疾病的建議劑量（體重80公斤以下每日12mg，體重80-110公斤每日18mg，體重>110公斤每日24mg），連續服用兩天，文中沒有提到空腹或飯後服用，但一般治療寄生蟲是空腹使用，這樣藥物濃度會只有飯後服用的四成。標準治療劑量是連續五天飯後服用，因此這個研究使用的劑量是相當不夠的。即使如此，伊維菌素治療仍然可以減少三分之一的住院風險。如果給予足夠劑量，是有可能達到更好並且有統計學差異的效果。

醫學講究實證，實證研究不是只看研究論文的結論，更重要的是要了解每個研究的細節，包括研究設計是否恰當，方法學有無缺失，統計學有無偏差，資料判讀與結論是否合理等等。伊維菌素相關研究已經發表的期刊文獻超過250篇，諾貝爾醫學獎得主大村智博士整理其中有關新冠病毒的研究後，今年3月發表論文強烈支持伊維菌素具有對抗新冠病毒的療效。這也是我與幾位醫師們共同整理文獻以後得到的結論。這五篇主要結論是伊維菌素無效的期刊論文，卻是直接或是間接顯示伊維菌素強大的抗新冠病毒潛力，但是因為研究設計的缺失或是偏頗解讀，導致療效沒有辦法如實呈現，或是達到統計學的差異。

新藥上市從第一期至第三期臨床試驗，需要耗費巨資並需要很長的時間。達成上市規範的金科玉律是進行大規模、雙盲、隨機分組的第三期臨床試驗，以確定新藥的藥效與安全性，通常只有國際型的大藥廠有能力進行。老藥若要取得新的適應症，專利已過，大藥廠不會投資這種耗時無利可圖的研究。因此國際專業學者已經使用特殊型態的研究方式，兼顧科學研究精神與節約經費與時間。過去幾十年已經有多種藥物取得新的適應症，例如：原先治療妊娠嘔吐症的沙利竇邁（thalidomide），取得治療痲瘋病與多發性骨髓瘤的新適應症。威爾剛取得治療勃起障礙與肺高壓症的新適應症。

老藥經過長期使用，安全性如何幾乎都已經確定。主要證明的是它對「新適應症」的藥效是否確實。因為沒有國際大藥廠的投資，有潛力的老藥，可以用分散研究，再整合後用統合（薈萃）分析的方式，達到節約經費與時間的需求。在世界各國收集幾十個中小型臨床研究，每個研究通常只收案幾十例至幾百例，確認符合世界衛生組織的研究精神，進行有品質的臨床研究。每個研究案都不需要耗費大量資金與時間就可以完成。經過資料分析，評鑑研究品質，尤其是已經有經過同儕專業審查發表的論文更好。將這些優質研究統合起來，不論研究結果是支持或反對老藥的新適應症，依照專業規定（WHO或Cochrane Review制定的規則）進行統合分析。分析所得到的結果是否可信，需考量許多因素，我國由食藥署負責審查，財團法人醫藥品查驗中心也曾說明相關規範與指標，如：收集的研究案品質，研究總合人數，不同研究的一致性，統計學強度，等等。國際的研究支持伊維菌素抗新冠病毒療效的統合分析研究都符合國際與我國的規範與指標。

也有朋友問我，打疫苗就好了。何必花那麼多時間與精力去研究與宣導伊維菌素。問題正是出在疫苗本身的限制，疫苗是對抗新冠病毒戰爭中非常重要的防守武器，我也支持要打疫苗。但是目前全球變種病毒橫行，且一再發生新的突變，現有疫苗針對棘蛋白產生中和抗體，一旦病毒棘蛋白基因發生突變，就可能會產生免疫逃脫效應，導致疫苗減效或失效，這個情況目前已經存在，並造成許多國家疫情嚴重失控（如:越南、印尼等）。光靠高度的疫苗覆蓋率在許多國家已被證實無法達成順利解封（如:英國、以色列、荷蘭等），遑論要贏得這場戰爭。相對的，歐盟的斯洛伐克開放使用伊維菌素，以中等程度的疫苗覆蓋率，非常成功的壓制新冠疫情。這證實安全有效的抗病毒藥物，是彌補疫苗缺失的最佳夥伴，而伊維菌素作為新冠病毒殺手，正扮演這個重要的攻擊角色，再次證明沒有戰爭是光靠防守就能夠贏得勝利。

現有的科學證據足以支持使用伊維菌素可以預防高風險接觸者感染新冠病毒，有效治療新冠病毒感染，且早期治療的效果優於晚期治療，可以大幅度減少新冠患者死亡率，可以顯著減少新冠患者病毒載量，並且具有良好的安全性。今年7月的抗生素期刊（The Journal of Antibiotics） 說明伊維菌素具有20個不同的作用機轉，多目標攻擊新冠病毒（如：阻止病毒進入細胞、抑制病毒複製及組裝），與多重防護功能（如：維護細胞正常防衛反應、防止過度免疫反應），具有全方位的防衛與攻擊效果，這就是它可以有效預防與消滅變種病毒的原因。對各種變種病毒的臨床療效在印度、祕魯、巴西皆已被證實。面對國內外疫情，再次建議政府儘快開放臨床使用伊維菌素，除了治療新冠感染，也可用於高風險接觸者預防感染，「與施打疫苗，有互補作用」。面對一再叩關的各種變種病毒，我們實在沒有輕鬆以對的本錢，必須持續落實全民防疫基本功（如：戴口罩、勤洗手、保持安全距離等），並使用包括疫苗與伊維菌素在內所有可用的武器，以期成功達成全面解封，贏得這場抗疫戰爭。

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