小小果蠅，揭秘生理時鐘運行

許多搭乘飛機、跨越到另一個時區的人都有這樣的經驗：在凌晨4點忽然從睡夢中清醒，無論怎麼努力都沒辦法倒頭睡著；下午3點突然感受到強烈的飢餓感，到了晚餐時間卻毫無胃口，反而不停打呵欠。

人體似乎有內建的生理時鐘（biological clock），讓我們的體溫、血壓、激素濃度等各種生理現象與大自然的晝夜交替同步，進而影響我們的睡眠、進食等行為，展現出日變節律（circadian rhythm）。而當外在環境與原本的生理節奏出現歧異，體內的生理時鐘也需要重新設定，讓我們的生活再度隨著日升日落同步運行。

尋找體內時鐘

科學家早在1960年代便提出了人體內建生理時鐘的想法。德國馬克士普朗克行為生理學研究所的艾許夫（Jurgen Aschoff）是該領域的先驅，他和同事把數名受試者個別關在沒有自然光或其他時間線索的倉庫，發現即使在這樣的環境中，受試者仍保有大約25小時的睡醒週期（sleep-wake cycle）。美國哈佛大學的柴斯勒（Charles Czeisler）和克諾勞爾（Richard E. Kronauer）也得出類似結論，他們讓24名受試者居住在一個僅有些微時間訊息的封閉空間，並把此處的光暗週期設定為28小時；三個星期之後，受試者的生理現象並沒有受到人造環境的影響──無論是體溫或血液內激素濃度的變化起伏，仍遵循24小時的規律。

1972年，芝加哥大學的摩爾（Robert Moore）和加州大學柏克萊分校的朱克（Irving Zucker）終於藉由腦損傷研究證實，生物體內的確有自行運作的生理時鐘，而調控日變節律的關鍵腦區是大腦下視丘中的視叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），SCN損傷的大鼠無法表現出明顯的日變節律。此外，外界的光刺激可經由視神經直接影響SCN，進而影響與日變節律相關的其他腦區，例如分泌褪黑激素的松果腺。

果蠅也有時差

神經解剖研究幫助我們找到了生理時鐘的所在，但它究竟是如何運作的呢？要解答這個謎題，關鍵是找出生理時鐘運行的分子機制。科學家把目光轉到一個毫不起眼的物種：果蠅。乍看之下，果蠅與人類似乎有著巨大差異；然而這種體型微小、生命週期極短、繁殖快速的昆蟲是進行此類研究的絕佳模型，讓遺傳學家在短時間內培養出不同的突變種，以篩選出相關基因。

加州理工學院的科諾卡（Ron Konopka）和班瑟（Seymour Benzer）在1970年代首先以果蠅研究獲得重大突破。他們用誘變劑（mutagen）誘發果蠅產生基因突變，並觀察這些果蠅的後代是否表現出作息變化。結果發現，絕大部份果蠅的後代維持正常的24小時晝夜週期，但其中三種品系例外：一種表現出19小時的週期，另一種是28小時，第三種則沒有任何週期規律可言。

這三種果蠅的奇特行為引起數個研究團隊的好奇，包括洛克斐勒大學的楊恩（本文作者）、布倫戴斯大學的霍爾（Jeffery Hall）和霍華休斯醫學中心的羅斯巴許（Michael Rosbash）等人紛紛對這些變異株展開研究。1980年初，這些研究人員發表了相似的研究結果：上述三種果蠅品系皆有同一個基因突變，而這個位於X染色體的基因也因此命名為period（簡稱per）。此外，楊恩實驗室的博士後研究員賽格爾（Amita Sehgal）和普萊斯（Jeffrey Price）也在檢視多達7000隻果蠅後代之後，發現另一個與生理時鐘相關的基因timeless（簡稱tim）。tim坐落於第二條染色體，一旦發生變異，果蠅便無法明顯表現出週期活動。