新冠肺炎:「人體挑戰」是什麼?為什麼有爭議?

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新冠疫情和歷史上其他呼嘯而來又悄然而去的疾病大流行一樣,如果不出意外,最終將降伏於人類,被疫苗和藥物制服。這往往意味著在資源有限而時間緊迫的設置下針對當下流行的病毒研製出多種安全有效的疫苗、特效藥,以及妥善的治療方案。

2021年2月,英國政府批准啟動一項新冠病毒人體挑戰試驗,目的是確定導致感染的最低限度病毒量,人體免疫系統對病毒的反應,由此揭示新冠病毒對人體的攻伐細節,為新冠疫苗和特效藥物的研發提供線索和依據。

戰場上要知己知彼,對付病毒也一樣,主持項目運作的帝國理工大學傳染病專家邱克讓如此解釋。

人體挑戰(human challenge)是多種醫學研究手段之一,有兩百多年歷史,曾經在瘧疾、傷寒、霍亂和流感的治療和疫苗研發中扮演了關鍵角色,也一度飽受詬病,至今仍富爭議。

什麼是人體挑戰?

人體挑戰,簡單說就是在設計縝密的環境下讓健康的志願者感染一種病毒,觀察感染情況和免疫反應。

這類試驗要解答的問題,通常在常規條件下極難找到答案,或者需要耗費大量時間和各種資源。

倫敦的新冠人體挑戰試驗中,通過各項評估甄選出來的志願者經過交談、簽署知情同意合約,入住醫院隔離病房,三天後從鼻孔注入含活病毒的液體。然後住院觀察至少兩周。

觀察期結束後,如果病毒測試陰性,就可以出院回家,但需接受為期一年的追蹤觀察。

這項試驗試圖解答三個主要問題:

1)感染人體至少需要多少病毒?2)人體免疫系統對病毒的初始反應是怎樣的?3)哪些人感染後會發病,哪些不會?

掌握了新冠病毒的這些關鍵「秘密」,制服它的希望就更大。

為什麼要做人體挑戰試驗?

因為這種工具有獨特的優勢,還有速度快效率高的優點。

要掌握病毒入侵後與人體免疫系統第一次「交戰」的情況,人體挑戰試驗具有獨一無二的優勢。帝國理工的邱克讓博士對BBC中文網解釋說:

「在出現症狀前,人們很難確定自己是否感染了病毒,而出現症狀時,已經過了潛伏期,感染病毒其實發生在這之前的某個時間,而出現症狀時已經不可能看到病毒侵入人體時的初始狀況,包括病毒的數量和引發的人體反應。」

這些「病毒入侵初始狀態」信息可以用來推動疫苗研發,測試第二代、第三代......疫苗的安全性和功效和效率;也可以用於新冠藥物測試,或者用來開發升級版的病毒檢測方式。

以新冠病毒為例,現在用於人體挑戰的病毒是2020年夏季流行的那種,假以時日,將來有可能用這種方式來檢測第一代疫苗對那以後出現的變異毒株是否有效。

據統計,目前全球150多個國家三萬多名志願者參與了各種新藥和疫苗研發的人體挑戰試驗。

在疫苗和檢測產品研發方面,人體挑戰的最主要優點是範圍較小、進展可控、速度最快,效率較高。

衡量疫苗功效的傳統方法是疫苗研發到了臨牀試驗階段,就必須為每一隻候選疫苗找到成千上萬志願者參與測試,注射疫苗後讓他們回到社會,跟蹤觀察,等其中一些人感染病毒,再與未接種疫苗群體的感染率做對比。

這個過程中會有很多不確定因素、耗時間,也有各種風險和意外。

如果結論是這只候選疫苗在效力和安全兩個層面都符合要求,則進入下一階段,否則淘汰出局。

但如果事先做了小規模人體挑戰試驗,那些注定會被淘汰的選手就可以擱置,省下的資源可以投入更有希望的候選疫苗。

邱克讓說,即使已經有多種安全有效的新冠疫苗,無論種類和數量都需要更多,研發和改良都要繼續,另外,現有疫苗並不能阻止病毒感染和傳播。在這些方面人體挑戰試驗就很有用:測試新疫苗、不同疫苗的組合、不同劑量、種類和間隔時間的搭配,等等。

「真正的優勢在於, 因為我們知道感染率,所以很快能判斷一種疫苗是否有效,那種疫苗相對最有開發潛力,根據這個數據可以及時調整計劃,優先研發最有希望的那些。」

當然,傳統方式仍有起無可替代的地位。

由來已久

作為驗證疫苗的有效性的手段之一,人體攻毒試驗已有二百多年歷史。

1796年,愛德華·琴納(又譯詹納, Edward Jenner)發明牛痘天花疫苗,一個關鍵操作就是給自家園丁8歲的兒子接種後讓病毒進入他身體,結果孩子無恙,於是歷史上第一隻天花疫苗誕生。又過了200年,人類天花絶跡。

天花疫苗誕生後的百餘年間,霍亂、流感、瘧疾、黃熱病、肝炎、戈登熱……每出現一種新病毒,就會有相應的疫苗和特效藥應運而生,其中中不少得到了人體挑戰的助推。

更重要的是,在這個過程中,自願、知情和安全成為人體試驗最重要的先決條件。

黃熱病和知情同意

1898年,美國與西班牙在古巴交戰期間爆發黃熱病疫情,死於黃熱病的士兵人數超過死於重傷士兵的13倍。次年,美國軍方成立一個委員會,專門研究黃熱病如何傳播及如何防疫免疫,由病理學家沃特爾·利德(Walter Reed)負責。

為了驗證蚊子叮咬是病毒的傳播方式,研究團隊設計了一個人體挑戰試驗,讓叮過患者的蚊子叮咬健康志願者,等出現症狀後從他們的血液樣本中提取致病的微生物。

1901年,利德團隊發現了黃熱病病毒,確定了病毒傳播渠道,還發現感染者血液可以製成疫苗。

自由撰稿人特蕾莎·麥謝莫(Theresa Machemer)2020年10月在史密森學會(美國國立博物館)雜誌上撰文指出,更具歷史意義的是,這項試驗首創了醫學史上第一份志願者知情同意合約(informed consent contract)。

合約聲明簽約人對感染病毒的風險、將得到的護理等完全知情。

法律、倫理和現實

1947年的《紐倫堡守則》(Nuremberg Code)和1964年的《赫爾辛基宣言》(Declaration of Helsinki)成為二戰後規範人體試驗的國際凖則。

《赫爾辛基宣言》全稱《世界醫學大會赫爾辛基宣言》 ,制定了涉及人體對象醫學研究的道德原則, 是一份包括以人作為受試對象的生物醫學研究的倫理原則和限制條件,比《紐倫堡法典》更加全面、具體和完善。

該宣言自問世以來修改了七次,最近一次是在2013年10月。宣言指出,「醫學研究的首要目的是產生新的知識,但這個目標永遠不能凌駕於研究目標個體的權益之上。」

但現實與願景距離很大。

麥謝莫提道,1966年,美國麻醉師亨利·比徹爾(Henry Beecher)發表了一篇具有地標意義的文章,揭露了大量反倫理、反國際規則的人體試驗現象,舉了22個實例,包括用智障兒童做肝炎攻毒試驗的醜聞,用欺騙的手段讓梅毒患者不接受治療以便觀察病毒在現實中的變化,等等。

比徹爾認為,要確保人體試驗符合倫理和法律規則,志願者的知情同意(informed consent)至關重要,高於一切。

受醜聞陸續曝光的影響,人體挑戰試驗二十世紀七十年代陷入低潮,但隨著倫理合規和法律制約的完善,人體挑戰試驗在21世紀重新受到重視。

人體挑戰試驗志願者網站1daysooner 上專闢一頁介紹歷史上的一些人體挑戰試驗。

  • 二十世紀八、九十年代美國弗吉尼亞大學醫學院的甲型、乙型流感人體攻毒試驗推動了抗病毒藥奧司他韋(oseltamivir,商品名Tamiflu,克流感膠囊)的問世;

  • 2011年,英國牛津的臨牀疫苗學和熱帶醫學中心啟動了一項傷寒疫苗人體攻毒試驗,結果證明疫苗安全有效,後來被世界衛生組織(WHO)列入推薦疫苗清單;

  • 2013年,約翰·霍普金斯大學為NIAID設計研發的一款登革熱疫苗做人體攻毒試驗,為這只疫苗開始大規模三期臨牀試驗提供了重要依據;

  • 2012-13年,美國馬里蘭大學利用人體挑戰試驗模式研發出霍亂疫苗。那只疫苗2016年獲美國FDA批准。

為什麼還有爭議?

關鍵依然是倫理。

醫生的天責是救死扶傷,治病救人。治病是祛病,與染病正相反。但人體挑戰,正是故意讓人感染病毒病菌。從某種意義上說,確實是一種故意傷害,即便很輕微。而這在一些人心目中是難以接受的。

批評者質問,既然疫苗研發速度空前,非常成功,那麼人體挑戰還有必要嗎?

既然對新冠長期症狀了解不多,怎麼保證試驗的安全性?為什麼不能等到積累了更多數據、對新冠病毒有更多了解之後再開始呢?

上升到倫理高度,如果為了高尚的醫學目的,使用表面上看跟醫生職業道德相悖的方式因此就符合倫理嗎?

支持者則認為,新冠病毒人體挑戰試驗如果能在保證安全的前提下展開,在病理、疫苗和新藥研發等許多方面具有無可取代的獨特優勢。

雖然有過違背倫理的歷史污點,半個世紀前也曾因醜聞備受詬病和冷落,但法律和倫理規範機制與時俱進,今天有完善的監管和約束機制,不可因噎廢食。

一個多世紀前利德的黃熱病攻毒試驗首次引入知情同意程序,今天這個程序被放在人體試驗最重要的先決條件位置,文本和細節都經過無數次改良升級,志願者的安全受法律保護。

從設計、執行這個項目的研究人員角度,邱克讓指出,從新冠疫情最初爆發到現在,已經有數十億來自全球各地的新冠感染數據,對病毒和風險已經有足夠的了解。

這類挑戰試驗從設計到層層論證、評估、審核,包括志願者甄選、知情同意環節的設計,倫理審批和試驗過程中的安全措施,緊急干預措施和各項具體安排,進入實際運作階段,安全係數應該足夠了。

從醫學從業者角度,邱克讓說,決定使用這種方式是因為它是達到研究目的的最佳方式。這不是需不需要勇氣的問題,而是要有足夠的專業知識、實際經驗和風險控制能力。

任何人體試驗都有風險,「我始終把志願者的安全放在第一位」。

從倫敦新冠人體挑戰試驗招募志願者的反應來看,公眾對這種方式在相當程度上是接受的,聞訊前去申請作為志願者參與攻毒試驗的有數百人,計劃目標是90人。

俄勒岡大學憲法教授歐弗·拉班(Ofer Raban)和耶路撒冷希伯來大學生物學教授尤瓦爾·道爾(Yuval Dor)認為,人體挑戰對志願者而言無疑有風險,卻大有益於人類,完全合乎倫理。

他們在網媒《對話》上寫道,在當前的現實面前,新冠人體挑戰試驗非但在道義上沒有錯誤,「相反,它代表了人類最崇高的價值觀。」

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