破解阿茲海默症惡化關鍵!中研院研究揪出疾病惡化的蛋白質幫凶

華人健康網 記者洪毓琪/台北報導
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【華人健康網記者洪毓琪/台北報導】阿茲海默症好發於65歲以上年長者,常造成患者及親友生活的嚴重負擔。中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員團隊近期首度發現並證實,促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制為大腦中的蛋白質──TDP-43。此研究有助於掌握更多阿茲海默症的發病特徵及機制,未來,可望透過此一蛋白質,為神經退化疾病尋找診斷及治療的新方法。研究成果已於今(2020)年11月23日發表於《自然通訊》(Nature Communications)。

破解阿茲海默症惡化關鍵!中研院研究揪出疾病惡化的蛋白質幫凶
破解阿茲海默症惡化關鍵!中研院研究揪出疾病惡化的蛋白質幫凶

搞懂阿茲海默症!蛋白質TDP-43擔任加速阿茲海默症惡化的共犯角色

陳韻如表示,全球約5,000萬名失智症患者之中,有將近六、七成都是阿茲海默症病人。病患的記憶力、語言、空間感等認知功能會逐漸退化而影響生活。然而,目前對阿茲海默症的科學認識,尚未能研發出有效的治療藥物。

全球約5,000萬名失智症患者之中,有將近六、七成都是阿茲海默症病人。
全球約5,000萬名失智症患者之中,有將近六、七成都是阿茲海默症病人。

腦神經相關疾病多起因於大腦囤積不良的蛋白質。過去的科學家認為,阿茲海默症起因於腦組織無法發揮清運功能,出現乙型類澱粉蛋白質Aβ(Amyloid Beta)及Tau蛋白的錯誤堆積、纖維化。直到近年,開始有新研究發現,約有30%到57%阿茲海默症患者,腦內有另一種蛋白質囤積──TDP-43,而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。

中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員團隊近期首度發現並證實,促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制為大腦中的蛋白質──TDP-43。(圖片/中研院提供)
中央研究院基因體研究中心陳韻如副研究員團隊近期首度發現並證實,促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制為大腦中的蛋白質──TDP-43。(圖片/中研院提供)

針對可疑的蛋白質TDP-43,陳韻如團隊透過多種生物化學及生物物理實驗證實,TDP-43會與Aβ結合,誘發Aβ寡聚體的形成,雖然這種寡聚體可延緩Aβ的纖維化,但其對神經系統的傷害比纖維化更大。因此可知,讓阿茲海默症加速惡化的,已非Aβ纖維化,而是纖維化過程中的中間產物Aβ寡聚體!而蛋白質TDP-43,就在其中扮演著催化、促成的共犯角色。

小鼠實驗發現TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍。(圖片僅為示意,非實際實驗畫面)
小鼠實驗發現TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍。(圖片僅為示意,非實際實驗畫面)

小鼠實驗發現TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍!研究團隊盼找出TDP-43與Aβ之間的交互作用

為了實際測試TDP-43對記憶力產生的影響,研究團隊先運用電生理實驗,發現小鼠腦部負責傳遞訊息的神經突觸受到了損傷;接著,再於活體小鼠的水迷宮實驗中觀察到,訓練有素的小鼠,在注射TDP-43蛋白後,會迷失在水迷宮中,找不到上岸的路。代表小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化了。而解剖後也發現,小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用,並在腦部留下嚴重的發炎痕跡,這些病徵都與阿茲海默症一致。

陳韻如指出,從小鼠實驗中可得知,TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍。而研究團隊的目標是找出TDP-43與Aβ之間的交互作用,建立二者的調節機制,如果可以修正Aβ錯誤折疊及堆積的路徑,那麼,會毒害細胞中間產物就不會越積越多,也就有助於阿茲海默症的診斷及治療。

看紅線與藍線,線越低代表負責傳遞訊息的神經突觸受到了越大的損傷。(圖片/中研院提供)
看紅線與藍線,線越低代表負責傳遞訊息的神經突觸受到了越大的損傷。(圖片/中研院提供)

不只造成記憶受損!TDP-43蛋白更會增加腦部發炎反應,使患者對空間記憶能力降低

陳韻如長期關注於腦神經退化疾病,近年則鎖定TDP-43蛋白在腦神經病變所扮演的角色。2014年,她發現TDP-43蛋白多聚體,是導致漸凍症及額顳葉退化症的關鍵,且發展出TDP-43蛋白多聚體的專一抗體。近期研究團隊進一步證明,TDP-43蛋白加速阿茲海默症惡化。

顏色越深代表細胞發炎越嚴重。(下方為定量圖)(圖片/中研院提供)
顏色越深代表細胞發炎越嚴重。(下方為定量圖)(圖片/中研院提供)

陳韻如表示,「我們發現TDP-43在阿茲海默症裡扮演多重的角色:一方面會直接與Aβ反應誘發Aβ寡聚體形成,造成神經突觸功能障礙,以及記憶受損;另一方面TDP-43也會增加腦部發炎反應,讓患者對於空間的記憶能力降低。」目前,研究團隊已經透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域,未來將持續研究,尋找可望突破TDP-43、解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會。

本研究起始於兩位博士後研究學者施耀翔與杜玲嫻博士,臺灣大學生技系張婷宇碩士接著加入團隊協力完成。目前,施耀翔是高雄醫學大學醫學系解剖學科助理教授,杜玲嫻博士則是臺灣師範大學化學系助理教授。

本論文「TDP-43 interacts with amyloid-β, inhibits fibrillization, and worsens pathology in a model of Alzheimer’s disease」可於Nature Communications網頁閱讀,論文全文:https://www.nature.com/articles/s41467-020-19786-7

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