超速行駛的基因編輯，終於有了「剎車」裝置

編者按：本文來自微信公眾號「腦機體」（ID：unity007），作者藏狐，36氪經授權發佈。

基因編輯技術，想必大夥都不陌生啦。

去年沸沸揚揚的賀建奎「改造雙胞胎女嬰」事件，譴責聲言猶在耳。不過，沒有什麼能夠阻擋，人類對「上帝之手」的嚮往。事實上，高光過後的基因編輯技術，還在以激進的方式進行著。

前不久美國媒體就披露了程序員 Bryan Bishop的創業項目，他打算創辦一家專門生產設計嬰兒的公司，打造「完美嬰兒」，並且已經擁有了第一對客戶。

據說，這些嬰兒「不用健身就能增長肌肉」，一出生就自帶「長命百歲」buff。不過，這並不代表它們就一定會成為贏在胚胎起跑線上的「人生贏家」，因為基因編輯技術目前依然存在不良免疫反應、「馬賽克效應」等問題，也就是說，這些孩子長大後到底什麼樣，沒人知道答案。

比起超級人工智能，基因編輯可說是「開弓沒有回頭箭」。畢竟機器的「拔電權」還掌握在人類手中，那些被基因改造過的動物或者人類，總不能說「拔電」就「拔電」吧。

就在上週，《細胞》雜誌刊登了一篇文章，來自哈佛醫學院的研究者宣佈發現了兩個新的分子，能夠識別並綁住 DNA，在幾分鐘內就停下基因編輯的傳播。

與其盲目擔憂，不如來聊一聊，到底哪些技術才能真正給基因編輯裝上「剎車」？

網絡時代大家的記憶力常常堪比金魚，所以在瞭解基因編輯的逆轉方法之前，我們先來簡單快速幫助大家回憶一下，號稱「基因剪刀手」的CRISPR技術，究竟是怎樣踩上了爆發的「油門」？

CRISPR的全稱是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，即一系列重複的DNA序列，細菌能夠利用這些基因序列「記住」攻擊它們的每種病毒，當同種病毒再次發起攻擊時，就能夠給予生物體一定的保護或免疫力。

因此，使用CRISPR對相關DNA進行切割和編輯 ，理論上來說能夠對起到抵禦病毒及質粒入侵的作用。

但是，針對單個基因的編輯行為，會不會導致其他地方發生意外，出現組織異常生長、引發癌症等問題，至今仍然是個謎。尤其是使用CRISPR進行人體治療時，很難精確地知道其可能帶來的影響範圍，有的細胞可能會被修復，而有些則不會，這種「馬賽克」效應充滿了未知。比如說，免疫系統可以在達到目的之前處理掉Cas酶（一種能夠促使Cascade干預病毒增殖的解旋酶），可能導致炎症等不良反應。1999年，就有一位患者在死於嚴重的免疫反應。

基因編輯技術的基本原理

這樣一個應該被謹慎對待的技術，為何突然踩上「油門」，從實驗室走到了醫院、社區甚至一些狂熱愛好者的案頭呢？

有幾個主要原因：

一是基因編輯在治療領域、生物實驗上的成功應用，使其潛力快速得到了大眾追捧。NHS信託倫敦大奧蒙德街兒童醫院就利用基因編輯技術TALEN，成功治癒了一歲小女孩Layla的白血病。前不久，有科學家將人類大腦中發育的基因MCPH1植入11只恆河猴的腦中，證明基因改造過的猴子短期記憶和反應能力都更好。能阻止遺傳學疾病的傳遞，這一願景讓完全禁止基因編輯並不現實。

二是技術的易得性。如此強大的技術，其應用門檻卻越來越低。以普及程度最高的Crispr-Cas9為例，在切割的同時還可以將新的DNA序列嵌入進去，實現「增強」的目的，如今已經進入市場應用的最後階段，設備價格越來越便宜，掌握這項技術專業知識的人也越來越多，不僅醫院能搞，民科、技術宅也能上。

生物黑客初創公司Odin就在其網站上銷售DIY Bacterial CRISPR試劑盒，只需159美元，就能將增強基因帶回家……2017年10月，Odin的首席執行官Josiah Zayner就在合成生物學會議上為自己注入了CRISPR改造肌肉生長的基因。

第三個則是來自社會整體層面的有意放縱。

其中最有代表性的，就是私人對人體增強的過度追求。

隨著技術生態的完善，針對胚胎的基因編輯已經很難獲得政府的資助和支持，都是依靠私人讚助完成。

例如2017年8月，俄勒岡州健康和科學大學的生殖生物學家Shoukhrat Mitalipov所領導的研究小組就獲得了私人讚助，使用CRISPR-Cas9識別了導致心肌增厚的胚胎突變。經過技術校正，突變的胚胎在實驗室將突變率恢復到了72％（高於普通50％的遺傳率）。

而一些沉迷與「基因魔剪」的科學家，也總在技術紅線的邊緣瘋狂試探，過度鼓吹基因編輯的價值。有的科學家相信CRISPR可以復生滅絕物種，來自哈佛大學遺傳學家喬治‧徹奇（George Church）就宣佈要培育出大象-猛獁象雜交胚胎，復生長毛猛獁象來控制全球變暖。願望固然是美好的，但誰又能保證不會創造出現實版的「侏儸紀公園」呢？

另一方面，基因編輯也成為國家之間科技競爭的主要標的。比如美國國防部的高級研究計畫局（DARPA）已經在為新基因編輯製造的新一代生物武器做準備，並正在開發解毒劑，歐洲也希望在CRISPR的疾病應用上保持優勢，已經計畫開展其首個 CRISPR 臨床試驗。中國也在這項技術上佔據了領先地位，尤其是在使用 CRISPR技術編輯胚胎上，人體首例基因編輯（基於 CRISPR）的臨床試驗就是由中國科學家團隊完成的。

在這樣的大背景下，想要全面禁止基因編輯根本不可能。

基因編輯一旦開始就無法中斷，只能等待整個改造過程自然結束，會給個體及其後代帶來永久性的基因改變，這就好像一輛高速行駛的汽車卻沒有剎車一樣。

因此，對於「有目的製造或修飾人類胚胎以改變遺傳基因的臨床試驗」，社會和學界的譴責從來就沒有停止過：既然沒有剎車，咱們能儘量不飆車嗎？上路前，咱們能先登個記嗎？

今年3月，頂級學術刊物《自然》就發表了一篇由來自7個國家的18名科學家和生物倫理學家共同署名的文章，呼籲全球「暫停」人類生殖細胞系基因組編輯的臨床使用。世界衛生組織也計畫建立一套全球登記系統來記錄所有與人類基因組編輯有關的實驗。

結果大家也看到了——然並卵。

因此，也有一部分科學家一直試圖通過技術來給基因編輯裝上「剎車」。

基因治療法 CRISPR-Cas9 的聯合發明人詹妮弗‧杜德納就是其中之一。她曾在著作《A Crack in Creation》（創造的裂縫）一書中提到：「在災難發生之前，關心這個問題的科學家能否阻止它發生？」

CRSIPR-Cas9 的發現者之一Jennifer Doudna

目前，這項工作已經小有成果，能夠對基因編輯起到約束作用的方法主要有三種：

一種是讓被編輯的基因「自我毀滅」。

麻省理工學院的研究人員開發了一種可以讓細菌自我毀滅的「自殺片段」。細菌植入這種基因片段之後，不得不依賴實驗室中培育細菌的環境生存。一旦離開了實驗室，自殺基因片段就會被誘發，從而刪除細菌內特定的基因，讓其快速死亡。

研究人員為大腸桿菌植入了一種名為 DNAi 的系統。系統由兩個部分組成，一個是通經過CRISPR 技術編輯、可以準確定位細菌核心基因的片段，另一個則是會被阿拉伯糖分子誘發、能夠切除核心基因的 Cas9 酶。實驗結果顯示，大腸桿菌接觸阿拉伯糖分子後 15 分鐘的時間內，99%的細菌都被殺死了。

在一些針對果蠅、蚊子等開展的基因工程上，能夠有效防範其被轉化為群體性攻擊的生物武器，讓離開實驗室的細菌快速死亡。同時也可以保護一些機密研究成果不被洩露。

第二種方法則比較溫和，就是通過反CRISPR分子（anti-CRISPRs）來終止基因編輯過程。

該分子最早是被多倫多大學的一名學生發現的，他在研究中發現一些特定的噬菌體對 CRISPR有抵抗作用，相當於把Cas9的手腳捆住，讓它沒有辦法來殺滅目標DNA，從而終止基因編輯過程。

從2013年至今，已經有超過40個反CRISPR分子被發現。前不久《CELL》公佈了該領域的最新研究成果，哈佛醫學院的研究者Amit Choudhary剛剛發現了兩個新的分子，能夠識別並綁住DNA，可以在幾分鐘內就停止基因編輯。

這兩個分子比之前發現的反CRISPR分子都小，因此能夠在引發免疫反應之前更快生效，更好地達到「剎車」的作用。

另一方面，這些ACR分子也能夠起到精準控制的作用讓基因編輯變得更精確，副作用也更少。布羅德研究所的生物科學家Dane Hazelbaker形容反CRISPR分子——它就像「能在手術剪刀剪向重要器官之前，狠狠拽開拿著剪刀的雙手。」

另一種方法屬於未雨綢繆型，就是利用智能技術與超級計算機，對基因編輯進行模擬，在實驗開始前就預測和規避掉某些潛在問題。

今年5月，北德克薩斯大學(UNT)的研究團隊就使用德克薩斯高級計算中心(TACC)的Maverick超級計算機，對Cas9催化的DNA裂解進行了首次全原子分子動力學模擬。

除了觀察Cas9複合物如何變為活躍狀態之外，模擬行為還精準地揭示了它剪斷DNA的位置與過程，確定了其工作原理。

這項工作可以幫助基因編輯可以以更可控的方式切割DNA，也能解決Cas9產生鈍端或交錯結束的斷裂等問題。

相比起研究基因編輯（主要是CRISPR）的團隊，研究如何停止、逆轉基因編輯過程的科研力量要小得多，整個研究也處於相對早期的階段。

但至少在全社會都試圖危險飆車的時候，為技術裝上安全帶和剎車裝置，試圖創造一個能夠與技術迭代速度相匹配的約束體系，或許更值得關注和投入。

科幻電影中，基因改造的變異生物逃出實驗室，總能引發人們對技術的負面猜想與憂慮。這或許就是技術的意義所在：它一邊誘惑著人對不朽的渴望，一邊威脅著毀滅世界。

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