過億患者希望蒙塵，資本卻仍重壓，心房分流器市場前路何在

心房分流器，一種國際上新興的心衰療法。自Corvia Medical（愛德華科學收購）推出全球首款心房分流器後，國內外創新企業和資本紛紛開始押注這個新賽道，技術革新、大額融資成為該賽道的主旋律。

然而，2022年2月，全球心房分流器市場發生了一場不小的“地震”。

Corvia Medical旗下Corvia心房分流器產品三期臨床試驗失敗。數據顯示，心房分流術試驗受試者在植入Corvia後，並未降低心衰發生率或改善健康狀況，結果與假手術組無異。

Corvia產品是全球首款獲批的心房分流器，也是目前臨床證據最充分的產品。此前，Corvia心房分流器已完成一系列醫學循證臨床試驗，充分證實了心房分流器在心衰治療中的有效性和安全性。

本次REDUCE LAP-HF II試驗是全球第一個心房分流器行業III期試驗，它的失敗是否會讓初現光芒的心房分流器行業蒙上一層灰？這條器械研發之路未來又將走向何方？

性別、肺血管阻力等因素影響療效，心房分流術適應患者仍需進一步篩選

首先，我們需要清楚Corvia Medical本次臨床試驗得出陰性結果的原因。心衰特別是HFpEF（射血分數保留的心衰）是一種異質性疾病，正如此前藥物試驗所呈現的那樣，一刀切的方法並不合適。

根據發布在柳葉刀雜志上的數據，Corvia Medical本次多中心臨床試驗共招募了1072名參與者，其中626人被隨機分組，包括314人被分到心房分流術組，另外312人被分到假手術組。

本次試驗主要納入年齡≥40歲、有症狀性心力衰竭、射血分數≥40％、運動期間肺毛細血管楔壓≥25mmHg，同時和右心房之間的壓力階差≥5mmHg的患者。

整體的研究結果表明，植入心房分流器並沒有降低心衰事件的總發生率，也沒有改善心衰患者的健康狀況。而且，根據預定的亞組分析，對於男性、20w運動負荷下肺動脈收縮壓>70mmHg（重度肺動脈高壓標准）、右心房容積指數>29.7 mL/m²者，分流器反而增加其不良心衰事件發生率。

但據公開資料顯示，REDUCE LAP-HF II試驗中的一個亞組，即在運動中PVR（肺循環阻力）正常、未植入起搏器且無肺血管疾病的受試者人群，接受心房分流器治療的患者每年發生0.12次心衰事件，而假手術組為0.22次（具有統計學意義），結果顯示植入心房分流器可降低心衰事件發生率，並且可改善患者健康狀況。

REDUCE LAP-HF II試驗的聯合首席研究員Sanjiv Shah博士曾表示：“在這項研究開始之前，我們都知道患有嚴重肺血管疾病的患者不太可能從心房分流術中獲益。通過進一步的患者選擇，心房分流對無肺血管疾病的HFpEF（射血分數保留的心力衰竭）患者具有良好的治療效果。”

在《房間隔分流器治療射血分數保留心力衰竭中國專家共識（2021）》中提到，房間隔分流器的禁忌症包括：1、合並明確的右心功能衰竭如淤血肝、反復的下肢水腫或多漿膜腔積液，或影像學提示右心室直徑＞左心室、TAPSE＜12mm、PVFAC＜25%，或靜息狀態下右心房壓力＞14mmHg；2、合並毛細血管前性肺動脈高壓的心衰患者。

德諾集團諾生公司醫學事務總監戴敬博士提到：“Corvia Medical本次開展的多中心臨床試驗結果呈陰性主要涉及到是否經過合理的患者選擇。肺血管阻力、左心室射血分數、性別等因素都有可能影響心房分流器的療效。

患有肺血管疾病的心衰患者可能不會從心房分流術中獲益，射血分數≥50％的患者心房分流效果更好。國內外企業接下來需要通過臨床驗證，進一步探索和逐漸規范心房分流術的患者篩選。”

HFpEF缺乏有效治療手段，患者需要在房間隔處開個孔

從臨床需求來看，全球6千多萬心衰患者、4千多萬肺動脈高壓患者撐起的心房分流器市場前景廣闊。

心力衰竭一直是臨床的難解題。心衰是各種心血管疾病發展的終末階段，具有預後差、治療手段有限、患者死亡率高等特點，被稱為心血管疾病“最後的戰場”。

全球大約有2%的成年人患有心力衰竭，且患病率隨年齡增長而提升。心力衰竭患者經常需要住院治療，由於呼吸困難、易疲憊、抑鬱等症狀，他們的生活質量大大降低。而且，該病預後差，超過一半的患者在5年內死亡。

據《歐洲預防心髒病學雜志》上的一項最新研究顯示，1990年全球有3350萬心力衰竭患者，到2017年則上升至6430萬。而在全球新增心力衰竭患者中，有29.9％的患者來自中國。隨著我國人口老齡化程度加重，心衰患者數量還在持續上升，為患者家庭及國家醫保帶來較大負擔，臨床治療需求明確。

根據左心室射血分數（LVEF），可將心力衰竭患者分為三個亞型，分別是射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）；射血分數中間值的心力衰竭（HFmrEF）；射血分數降低的心衰（HFrEF）。其中，HFpEF、HFmrEF患者約佔到心衰患者的一半。

過去10年間，HFrEF療法取得了快速進展，臨床指南中推薦利尿劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、β受體阻滯劑等藥物手段及CRT（心髒再同步化治療）、ICD（植入式心律轉復除顫器）等器械治療手段。

但現有的治療方法卻不能明顯降低HFpEF患者的死亡率或發病率。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中指出，HFpEF患者的治療主要針對症狀、心血管基礎疾病和合並症、心血管疾病危險因素，採取綜合性治療手段。

HFpEF是一種異質性綜合征，涉及系統性炎症、心肌缺血、組織纖維化、肌細胞肥大等多種病理生理機制，臨床診斷困難，且缺乏有效治療藥物。臨床研究未能證實ACEI/ARB、β受體阻滯劑能改善HFpEF患者的預後和降低病死率。迄今為止，HFpEF患者的治療主要侷限於生活方式的改變和旨在緩解症狀的藥物。

此前在2021年2月，美國FDA批准諾華Entresto(諾欣妥)，作為首個治療射血分數保留心力衰竭(HFpEF)的藥物。這是該藥物的一次適應症拓展，之前諾欣妥僅被用於射血分數降低的心衰患者。隨著本次獲批，Entresto成為第一個也是唯一一個被批准用於治療指南定義的心力衰竭患者的治療方法，包括HFrEF患者和HFpEF患者。

但在中國，Entresto目前僅用於HFrEF患者，HFpEF患者主要依賴利尿劑、β受體阻滯劑等藥物，但這些治療手段只能部分逆轉心室肥厚、鬆弛心肌、改善舒張功能。

左心室舒張功能不全導致運動中顯著迅速增高的左房壓力被認為是造成HFpEF患者出現心衰症狀及死亡率增高的重要原因。常規的手術治療手段是在HFpEF患者房間隔處造口，使左心房血液流向右心房，減輕左心負擔。

既往的大量臨床實踐表明，左向右分流性先天性心髒病（Qp/Qs＜1.5）不會導致右心衰竭和肺動脈高壓，而分流本身僅造成約10％的心排量降低，安全性良好。

心房分流器作用原理 來源：Corvia Medical官網

臨床上，這樣的“南水北調”手術一般需要採用穿刺鞘在患者房間隔位置進行穿刺、造孔，使用球囊擴張來擴大孔徑，並植入心房分流器來維持孔徑。通過這種經皮介入微創方式，在不明顯減少左心排量和明顯增加右心負荷的基礎上減輕左心房的壓力過載，緩解肺淤血及呼吸困難，改善患者臨床症狀、運動耐量及預後。

心房分流器植入 來源：《房間隔分流器治療射血分數保留心力衰竭中國專家共識》

心房分流器的本質是分流減壓，“患者總得有一側心房功能正常”

除HFpEF患者外，近年來，一些企業也在將心房分流器的適應症拓展至HFrEF、肺動脈高壓等領域。

肺動脈高壓同樣是一種病因復雜的疾病，缺乏有效的治療手段。肺動脈高壓患者存在持續的右心房高壓，需要將右心房壓力降低，以延緩右心擴大和右心衰竭。肺動脈高壓患者也可通過房間隔造口建立穩定可控的右向左分流，在降低右心容量及壓力負荷的同時，增加左心室前負荷和心輸出量。

盡管右向左分流會適當降低動脈氧飽和度，但左心搏出量的增加還是會整體增加心肌及腎髒灌注，以改善患者右心衰竭症狀及預後。

總結成一句話，心衰患者左房的壓力需要往右房引，肺動脈高壓患者右房的壓力往左房送。然而，心房分流器主要解決的是患者單邊心功能失常的問題，因此針對的多是右心功能相對正常的HFpEF患者，或者左心功能相對正常的肺動脈高壓患者。

據德諾醫療戴敬博士介紹：“患有嚴重肺血管疾病的心衰患者，左右心房的功能都不正常，並不是房間隔分流治療的合適患者。左心功能差、右心功能相對正常的患者更能獲益。利用右心的代償功能，通過分流造口，實現心房間有效的左向右分流，從而降低左房壓。”

三家海外企業佔領先發優勢，心房分流器率先獲得CE認證

在美國Corvia Medical臨床結果爆冷的同時，全球其它創新企業仍在不斷探索心房分流器的新技術方向，資本也在緊盯這個新興市場。

作為在房間隔處建立分流的植介入器械，心房分流器產品本身具有一定難度。首先要滿足較好的徑向支撐力，實現穩定持續的分流；其次產品要滿足較好的生物相容性和內皮化，降低感染率和血栓發生率；遠期通暢率也是產品研發需考慮的要素，心房孔徑減小或患者病情變化，都會導致對心房流量的需求變化。

目前，全球范圍內僅有3家企業的心房分流器產品獲批，分別是美國Corvia Medical、以色列V-WAVE、德國Occlutech。

其中，Corvia Medical公司的Corvia心房分流器是全球第一款用於治療HFpEF患者的房間隔分流器械，也是第一款獲CE認證的心房分流器。Corvia心房分流器由鎳鈦記憶合金切割支架組成，左右心房圓盤形成內扣結構。

2019年，Corvia心房分流器被FDA授予突破性醫療器械認定稱號。同年，Corvia Medical被愛德華科學以3500萬美元的價格收購。

目前，Corvia心房分流器已被植入全球近500名患者中，第一批植入的患者已度過7年時間。據Corvia Medical官網介紹，在植入Corvia心房分流器的3年後，75%的心衰患者生活質量得到顯著改善，69%的心衰患者在此期間沒有接受過心衰住院治療。

心衰患者在接受Corvia心房分流術三年後的表現 來源：Corvia Medical官網

以色列V-WAVE公司的V-Wave心房分流裝置共有兩代。第一代的V-Wave心房分流器由於單向瓣膜設計的缺陷，通暢率並不高，目前已被淘汰。第二代的Ventura心房分流器由沙漏形鎳鈦諾框架組成，左側有聚四氟乙烯聚合物涂層，右側有3個牛心包小葉，以防止栓塞和早期的分流孔閉合。

Occlutech公司的AFR心房分流器是一個鎳鈦合金網狀裝置，由兩個扁平圓盤和一個帶有中心開窗的連接頸組成，心髒血液能通過其中央分流孔從左側流向右側，以減輕左心房負擔。當AFR被植入人體後，它將保持一個固定直徑的心房分流。同時，為滿足不同患者的心房分流需求，AFR擁有四種不同的開窗直徑。

此前，FDA對用於治療HFpEF或HFrEF型心衰患者、肺動脈高壓患者的Ventura設備和AFR設備都授予了突破性醫療器械認定。但迄今為止，FDA尚未批准一款心房分流器產品。

愛德華科學自主研發的Root Device是通過頸內靜脈路徑將一個H字型支架植入於左心房-冠狀靜脈竇中央，造口直徑為7mm，術後患者無需制動。目前該產品已完成少量FIM研究，結果尚未公佈。

綜合來看，Corvia Medical、V-WAVE、Occlutech三家企業在全球心房分流器市場上進度領先，它們均在開展臨床試驗，以證實現有心房分流器的安全性和有效性，從而將產品推向市場。但其心房分流器系統在產品尺寸、輸送鞘管直徑、可回收性能等方面還有待進一步的改進。

市場風雲將起，國內企業以可調節直徑、可回收等技術拉平進度

目前，我國尚無獲批的心房分流器產品。國內企業正在產品設計上不斷突破創新，以性能更優的產品填補時間上的差距。

首先是在心房分流器產品自身性能上的提升，如心房分流器尺寸、內皮化、徑向支撐力等。其次，心衰患者的病情不同，所需心房分流量也不同，以往多數產品的分流直徑是固定的，難以滿足個性化治療需求，而且心房分流器長期在人體內，也會出現一定的內皮化和孔徑減小，降低分流量，可調節心房分流直徑成為心房分流器研發的新方向。

再者，心房分流器產品要滿足良好的安全性，目前已獲批的心房分流器產品均是永久植入體內，不僅增加了血栓、移位等風險，而且若患者病情發生變化，難以滿足二次操作的需求。行心房分流術的心衰患者往往已處於中老年階段，這部分患者可能合並房顫、二尖瓣狹窄等疾病，需要進行手術干預。因此，可回收、可降解甚至根本無需植入的心房分流器也在成為新方向。

全球心房分流器產品盤點 來源：公開信息、企業官網

德諾醫療旗下諾生醫療開發的NoYA心房分流系統，是全球首款自主研發的無植入、可調式心房分流器產品。術者將直徑可調式支架固定於房間隔，利用射頻能量加熱凝固、攣縮支架周圍的房間隔組織，形成永久性的房間隔造口。

術後系統完全撤出體外，患者體內不遺留植入物，從根本上避免器械移位、血栓等問題，且給予了患者日後再次行經房間隔路徑手術的機會。而且，NoYA心房分流系統採用可調節的分流孔直徑設計，支架可調節直徑范圍為4-10mm，可滿足不同分流需求。

NoYA心房分流器已在2019年Q2完成10例FIM，臨床研究顯示，患者在6個月隨訪期間無器械相關不良事件發生，NT-proBNP較基線下降，且NYHA心功能等級得到明顯提升，心房分流器產品體現出較優的有效性與安全性。目前，NoYA心房分流系統正在全國進行多中心大規模臨床試驗。

唯柯醫療D-Shant心房分流器是我國首款自主研發的植入性心房分流器產品。該產品採取內扣金屬支架的結構設計，僅有一枚硬幣大小，具有較好的徑向支撐力。同時，D-Shant可實現二次干預，確保手術安全性。

截止2020年12月，武漢協和和北京阜外醫院已聯合完成了20例的FIM臨床研究，患者術後血流動力學改善顯著，在6個月隨訪結果中未發現孔徑狹窄閉塞、栓塞事件及其他嚴重不良事件。

此外，樂普心泰、啟晨醫療集團、傲流醫療等企業的心房分流器也已進入FIM研究階段，均為植入式支架。除了可調節直徑、可回收性能上的創新外，國內企業在心房分流器大小、內皮化、形態等方面也做了改進。國內企業正在以技術拉平時間上的差距。

我國心房分流器企業不完全統計 來源：公開信息

而資本的反饋同樣熱情。2021年11月，唯柯醫療完成紅杉中國領投的數億元B輪融資；2022年1月，傲流醫療完成近6千萬元A輪融資。2022年2月，樂普心泰宣佈通過聆訊。

可見，在全球范圍內尚無有效心衰治療手段的當下，無論是前期的技術、產品積累，還是發展過程中的資本驅動，心房分流器市場都可謂是炙手可熱。

本次Corvia心房分流器臨床試驗雖然得出陰性結果，但引出了藏在行業背後的問題，將推動著企業、臨床探索及明確射血分數、肺動脈壓力、血流動力學等因素對心房分流治療效果的影響，進一步規范心房分流術的適應范圍、治療流程，改善心房分流器的產品技術與試驗設計。

*參考資料：

《淺論心衰治療的本質從REDUCE LAP-HF II研究說起》——《CCI心血管醫生創新俱樂部》

《HFpEF診治難？一文理清這類心衰治療研究新進展！| 2021 長城會》——醫學界心血管頻道

《Landmark REDUCE LAP-HF II Trial Demonstrates Clinical Benefit of Corvia® Atrial Shunt in Large Segment of Heart Failure Patients》——Corvia Medical官網

《樂普心泰招股書》

《房間隔分流器治療射血分數保留心力衰竭中國專家共識（2021）》

本文來自微信公眾號 “動脈網”（ID：vcbeat），作者：陳婕，36氪經授權發布。

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