阿茲海默症治療新策略

有更好的分子生物標記，才能研發標靶藥物。

撰文／費立特（Howard M. Fillit）
翻譯／林慧珍

阿茲海默症是美國第六大死因，但與癌症和心臟病不同，缺乏有效診斷及治療的工具。儘管研究單位已竭盡全力、投入巨資、執行數百項臨床試驗，但過去16年來，沒有一項新的治療方法獲得核准，與其他疾病形成鮮明的對比。過去科學家把重點放在β－類澱粉蛋白（β-amyloid）的標靶藥物，因為病患大腦中的這種蛋白質會聚集並形成斑塊。不幸的是，相關研究還沒得到任何期望的結果。

因此，現在我們應該要轉而鎖定其他新的途徑，以解決這個複雜的疾病。這是一道難關，因為我們缺乏以生物標記為基礎的檢測技術，無法讓醫師在診所輕易操作價格親民的非侵入性檢查。既有選擇都非常昂貴，且屬侵入性的脊椎穿刺，或只能在醫院及獨立放射性檢驗所進行神經成像檢測。我們需要新的生物標記，做為適用於不同亞型患者的專一性分子標靶，預測受試者罹患阿茲海默症的可能性，甚至在症狀出現之前提供診斷，做為預防。也就是說它們能達成的功能，正如同目前既有的類澱粉蛋白正子斷層掃描（PET）和腦脊髓液檢查。研究生物標記，還可召募患者加入以特定分子（例如β－類澱粉蛋白）為標靶的臨床試驗，並檢測患者對某項治療的反應──如同生物基因公司（Biogen）最近用抗β－類澱粉蛋白單株抗體進行的研究。最終，生物標記可以用於確認對個別病患最有效的療法。

這類工具已應用在其他疾病，包括糖尿病、高血壓、高血脂症和癌症。例如長期以來用於識別心臟病風險的生物標記血清膽固醇濃度，只要用針刺採血就能測得，價格一般人負擔得起，而且通常由雇主或保險公司（例如美國聯邦醫療保險）給付。如果血液中膽固醇濃度過高，醫師可以開立史達汀之類的藥物來降低膽固醇，從而降低心臟病風險。醫師還可以透過膽固醇濃度，了解處方藥是否有效或需要調整。攜帶膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）也被美國食品及藥物管理局（FDA）認定為心臟病風險的生物標記，因此臨床試驗可藉由證明某一藥物能降低膽固醇來取得核准。

儘管檢測診斷和預後的生物標記技術已經存在，但由於費用和取得管道的限制，美國很少有患者接受這些驗證性的測試。包括聯邦醫療保險在內的單位不會給付類澱粉蛋白PET掃描，因為他們不認為明確的診斷有臨床價值。

但是由聯邦醫療保險及醫療補助服務中心資助、有關β－類澱粉蛋白腦部斷層掃描價值的新近研究顯示，執業中的「失智症專家」醫師對阿茲海默症的誤診率約為50%，且在參考測試結果後，改變對病患管理及治療方針的比率將近70%。如果能有一種可在任何臨床環境中進行、由保險公司付費的平價血液檢查，將對患者及照護者產生重大影響。

最近FDA發佈了指導方針，認同生物標記對阿茲海默症（尤其是早期階段）臨床試驗治療效果的重要性。這是推動阿茲海默症快速追蹤藥物研發的重要一步。

我們需要更多類似試驗（最好是血液試驗）來診斷阿茲海默症並評估療效。這將使臨床試驗更嚴謹、便宜且有效率，也能加速新藥開發，透過精準診斷改善臨床照護。阿茲海默藥物發現基金會支持了一項名為「診斷技術策進者」的新計畫，目標是從血液和易取得的體液、組織中開發新生物標記。與阿茲海默症或其他失智症有關的專一性生物標記，將更準確地預測能應用於高風險族群的治療和預防策略，正如我們現在對癌症、心臟病和其他老化疾病所能做到的程度。