下一代新冠疫苗 可望免注射又能抗突變

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實驗室技術人員
中國科興生物技術公司的一名實驗室技術人員正在研究疫苗(Credit: Getty Images)

美國輝瑞製藥公司(Pfizer)和德國生物技術公司(BioNTech)聯合開發的新冠疫苗即將在全球推出的消息傳開後,托德·錫安(Todd Zion)感到有些洩氣。

那是2020年11月,新聞第一次帶來了抗擊新冠病毒的希望。不僅是輝瑞BioNTech,莫德納(Moderna)和牛津-阿斯利康(Oxford-AstraZeneca)都報告了其疫苗的三期臨牀試驗結果,其效果超出最樂觀的科學家的預期。隨之而來的是政治交易和疫苗外交,世界各國領導人爭相成為第一個拿到新疫苗的人。

錫安是一名企業家,也是小型初創企業阿克斯頓生物科學公司(Akston Biosciences)的首席執行官。雖然他個人對於形勢正朝著抵抗全球流行病的方向轉變感到欣慰,但他面對著一項不值得羨慕的任務,那就是試圖讓員工相信,他們的努力沒有白費。

9個月前,阿克斯頓生物科學公司加入了全球疫苗競賽。他們是全球40多個團隊中的一個,爭相開發世界上第一個新冠病毒疫苗。現在,就像其他幾十家公司一樣,他們完全被競爭對手的速度和效率打敗了。競爭對手的技術已經完成了臨牀試驗,而他們自己的產品還在開發中。

但是錫安仍然覺得比賽還遠沒有結束。他說:「這些疫苗發揮了巨大作用,但如果你是創新者,你就會知道,最先出現的產品往往會有很多問題,這些問題是不可持續的。正是因為這個原因,我仍然充滿了動力。但對於一家小公司來說,在全世界大多數人都認為問題已經解決的情況下,繼續開發我們的疫苗是一種挑戰。」

12個月後,阿克斯頓生物科學公司成為眾多希望在未來一年半內將第二代新冠疫苗投入臨牀的公司之一。挑戰有很多——許多重要的疫苗原料現在極度短缺,而大流行已經持續了兩年多,他們必須讓監管機構相信仍然需要新產品。

但他們帶來了一系列新穎的創新。比如法國生物技術公司Valneva的疫苗包含一種化學佐劑(疫苗術語,指一種可添加到針劑中以提高免疫反應的化學物質,旨在激發老年人擁有更好的免疫反應)。還有到總部位於加利福尼亞的Vaxart公司,他們正在開發一種可解決針頭恐懼症問題的藥丸式疫苗。每一種第二代疫苗都有其特定的目標市場。

盧旺達
盧旺達是世界上疫苗接種率最低的國家之一,但粉末狀疫苗可能會有所幫助(Credit BBC)

此外,過去一年裏出現了新的新冠病毒突變,比如德爾塔(Delta)和目前的奧密克戎(Omicron)變種,這就產生了對不同技術的潛在需求,這些技術可能提供更強大和更廣泛的免疫反應。

英國國家衛生研究所新冠疫苗研究項目(National Institute for Health Research Covid Vaccine Research Programme)臨牀負責人安德魯·烏斯蒂亞諾夫斯基(Andrew Ustianowski)說:「我們有一些數據表明,人的免疫系統對自然感染和疫苗接種的反應會隨著時間而減弱。我們可以看到抗體的反應,在一定程度上,T細胞的反應隨著時間過去而下降。因此,第二代疫苗的一個希望是,可以比第一代疫苗提供更長的保護時間。」

許多第一代疫苗的嚴格冷藏要求也給世界上許多最貧窮的社區帶來了嚴重問題。例如,目前只有28%的印度人口完全接種了疫苗。

阿克斯頓生物科學公司最近獲得批准,將於明年在印度進行一項II/III期臨牀試驗。這是人體試驗的第二階段,以檢查一種干預措施的安全性和有效性。它的疫苗可以在室溫下保存至少6個月,希望可以幫助那些需要對於儲存和運輸疫苗基礎設施有限的地區。雖然在2023年之前可能不會被廣泛使用,但錫安相信它在抗擊新冠方面仍然非常重要。

他表示:「我們剛剛與一家印度公司簽署了許可證和製造開發協議。他們的名單上有大約100個國家,主要在東南亞、中東和撒哈拉以南非洲。我們認為初級疫苗接種在一些服務較差的地區仍然是一個機會。」

需求

2020年初,菲利普·杜波夫斯基(Filip Dubovsky)在阿斯利康工作時,聽說另一家名為諾瓦瓦克斯(Novavax)的製藥公司正在開發一種有創意的流感疫苗。

該公司的科學家發現了一種名為Matrix-M的強力佐劑,這種佐劑來自智利皂皮樹的內部樹皮。三期試驗中(也就是通常所說的最初測試的最後階段)涉及大量人群。它不僅產生了比現有流感疫苗更強的抗體反應,而且還提供了針對多種流感毒株的交叉保護。

杜波夫斯基對此非常感興趣,到了2020年6月,他加入諾瓦瓦克斯公司,擔任其首席醫療官,研究該公司的新冠疫苗。這種疫苗最近成為第一批進入市場的二代疫苗,最初在印度尼西亞和菲律賓獲得了緊急授權。杜波夫斯基認為,這種結合了佐劑Matrix-M和更傳統的基於蛋白質疫苗的技術,總是要比信使RNA和腺病毒方法的研發時間更長,後者是新冠的第一波疫苗。不過,他說,加入諾瓦瓦克斯稍晚一點可能會給該公司帶來一些優勢。

疫苗運送
將新冠疫苗運送到世界上更偏遠的地區可能是一項挑戰(Credit: Getty Images)

在Novavax進行臨牀試驗時,新冠病毒開始出現新變種,這使他們能夠證明疫苗對一系列不同的毒株仍然有效。迄今為止,該公司的數據顯示,他們的疫苗對Alpha和Beta變種的有效性為93%。尚未公布對佔主導的德爾塔菌株的有效性,現在說它對奧密克戎是否有效還為時尚早。

杜波夫斯基說,就像Novavax的流感疫苗一樣,使用佐劑意味著疫苗可以刺激產生更高質量的中和抗體。

他解釋:「這不僅僅有關抗體含量有多高,而是有關抗體質量有多好。我們從早期臨牀研究獲得的數據表明,我們的疫苗能夠產生非常高水平的中和抗體。這些不僅僅是可以識別刺突蛋白的抗體,還可以阻止病毒傳播」

杜波夫斯基希望他們的新佐劑可以幫助防止「突破性感染」,即完全接種疫苗的人也會被感染。

突破性感染仍然是持續存在的主要問題,特別是在Delta變異出現後,研究估計,突破性感染率可能在100分之一到5000分之一之間,具體取決於人口。(自杜博夫斯基接受採訪以來,也出現了嚴重突變的Omicron變體,早期跡象表明,這可能也會導致突破性感染的顯著提高。)

產生更多、更好質量的抗體是第二代疫苗希望脫穎而出的主要途徑之一,既可以作為美國和歐洲潛在的加強針選擇,也可以成為世界許多地區的主要疫苗。加拿大生物技術公司Medicago的醫務官員布萊恩·沃德(Brian Ward)告訴BBC,他們正凖備公布第三階段臨牀試驗的數據,他們打算在幾周內申請監管機構批准他們的疫苗。Medicago聲稱他們可以產生比現有疫苗更高的抗體滴度(一種抗體濃度的測量方法)。

沃德說:「mRNA疫苗產生的抗體滴度是正從新冠中恢復病人的2.5到4倍。Novavax和我們的疫苗的價格要高出10到15倍。」

目前正在進行第二階段試驗的疫苗,如Vaxart,正在進一步落後於開發階段,它們希望提供的新技術或新的交付機制仍將使它們具有商業可行性。Vaxart的疫苗是藥片形式的,會在鼻子裏產生抗體反應,這被認為能更好地防止病毒傳播。此外,該公司編製的調查數據發現,如果新冠疫苗以藥片形式提供,32%的美國人更有可能接種。

新冠疫苗
下一代新冠疫苗可能會產生更高質量的抗體,從而更好地中和病毒(Credit: Getty Images)

據《柳葉刀》報道,自2021年1月以來,20%的美國成年人一直表示,他們要麼只在工作需要時接種疫苗,要麼根本不接種疫苗。Vaxart的創始人肖恩·塔克(Sean Tucker)認為口服疫苗可能有助於解決這個問題。「說到底,很多人都害怕針頭,」他說。

這些疫苗能與第一代疫苗競爭的另一個關鍵因素是價格,它能擊敗更昂貴的輝瑞/BioNTech和莫德納疫苗。錫安說:「我們的目標是每劑3-5美元(2.3- 3.8英鎊),我們未來由此展開。(信使RNA疫苗)在每劑25-30美元(18.8- 22.5英鎊)的範圍內提供政府補貼的數量不可持續。」

不過,在這樣競爭激烈的環境中,對於所有正在開發的第二代疫苗是否在市場上有空間,仍有待觀察。首先,高收入國家的市場存在高度不確定性。科學家們仍不清楚,進一步變異的出現是否會使針對這種病毒的常規免疫成為必要選擇,或者它的威脅是否會在未來幾年慢慢減弱。

烏斯亞諾夫斯基說:「實際上,新疫苗的製造商必須展示出比現有的疫苗更有益處的東西。這還不確定。」

風險

過去一年,新冠疫苗的成功推廣被廣泛譽為「前所未有」的成就。眾所周知,疫苗開發是一個不穩定的行業,三分之二的疫苗在臨牀試驗中被證明不合格,但專家警告稱,第一波疫苗接種的成功並不能保證第二波疫苗接種成功。

德國CureVac公司是早期的受害者之一,該公司的mRNA疫苗在6月份的三期試驗中結果令人失望,證明預防疾病的有效性只有47%。這一消息被視為挫折,因為這種疫苗(使用的是較小劑量的mRNA)預計將比輝瑞/BioNTech和Moderna的同類疫苗更便宜,儲存時間更長。

CureVac目前正在與葛蘭素史克(GSK)合作,尋求一種新的新冠疫苗,該疫苗試圖一次性針對多個冠狀病毒變體。雖然這在動物研究中顯示出更好的結果,而且似乎比他們的第一次嘗試多出10倍的抗體,但CureVac的首席開發官克勞斯·愛德華森(Klaus Edvardsen)告訴BBC,他們最早要到2022年底才有可能申請監管批准。

這個例子說明,第二代疫苗開發人員面臨多重陷阱和挑戰。許多公司已經發現,獲得監管部門批准的道路要艱難得多,美國食品和藥物管理局宣佈,將不再批准緊急用途疫苗。

新冠疫苗
目前,所有新冠疫苗都需要冷藏。但這種情況可能即將改變(Credit: Getty Images)

已經注射的數十億劑疫苗(現在每天注射2992萬劑)也給疫苗供應鏈帶來了前所未有的壓力。隨著玻璃瓶和其他關鍵原材料製造商選擇優先接種第一代疫苗,第二代疫苗開發人員發現很難獲得他們需要的疫苗。

錫安說:「在供應鏈方面,我們絶對是二等公民。小瓶、玻璃、塑料,這些都被批准的疫苗消耗了。我們訂購了一些過濾器,就在卡車上,然後它們從我們這裏被轉移到一個通過政府法令批准的疫苗公司。一直都是這樣。」

對於阿克斯頓生物科學公司和其他競爭市場的新挑戰者來說,商業失敗的代價可能非常高。兩年前,Novavax見證了一種呼吸道合胞病毒疫苗的臨牀試驗失敗。這一過程耗費了他們數千萬美元,導致員工下崗,並出售了兩家開發和製造工廠。

未來

迄今為止,估計47.7%的世界人口,包括南美洲、非洲和亞洲的大片地區,連一劑冠狀病毒疫苗都沒有接種。第二代疫苗的最大希望在於,可以在這個問題上取得重大進展,尤其是在未接種疫苗的人群面臨可能出現的新變異。

哈佛大學陳曾熙公共衛生學院(Harvard TH Chan School of Public Health)的流行病學家威廉·漢納奇(William Hanage)一直試圖量化Delta變異對未接種疫苗的人的影響,最近他發現了一個驚人數據。他說:「我研究了美國各地的死亡率,在疫苗上市後,佛羅里達州出現了一波德爾塔波。佛羅里達州30%以上的新冠死亡病例都是在接種疫苗之後發生的,因為德爾塔更危險,而且佛羅里達州有很多未接種疫苗的老年人。這只是美國的情況。我們知道世界上有很大一部分地區沒有接種疫苗。」

新冠疫苗
第一批新冠疫苗是針對單個病毒株開發的,但較新的版本可能能夠識別幾種病毒株(Credit: Getty Images)

總部位於隆德(Lund)的生物技術公司Ziccum專門致力於向低收入國家提供新冠疫苗,該公司開發了一種技術,可以將現有疫苗風乾,將其轉化為粉末,無需在低溫下儲存或運輸。Ziccum公司目前正與Janssen公司合作,研究是否有可能開發出疫苗平台的幹粉。Janssen公司的第一代新冠疫苗於2021年2月獲得批准。在不久的將來,這可能被用來嘗試和改善整個非洲大陸的疫苗狀況。Ziccum公司首席執行官康拉德森(Göran Conradson)告訴BBC,在盧旺達,針對他們的技術正在進行談判,那裏只有不到20%的人口完全接種了疫苗。

康拉德森說:「我們被邀請到盧旺達,看看能做些什麼。目前在非洲有很多倡議。我們與非洲疾控中心、非洲開發銀行、非洲疫苗製造商有很多聯繫,有很多倡議。」

即使一些第二代疫苗永遠無法進入市場,但在研究和加速生產過程方面的巨額投資,仍可能在其他疾病領域帶來重大健康效益。Vaxart也在尋求為流感和諾如病毒研發疫苗藥物,而CureVac和葛蘭素史克的目標是生產一種能同時預防冠狀病毒和流感的疫苗。

總部位於加州的生物技術公司Gritstone最近在曼徹斯特啟動了一期臨牀試驗,使用的是一種名為「自我擴增RNA」 (saRNA)的方法,這是信使RNA技術的更新形式。saRNA最初設計用於對抗癌症,一旦進入人體細胞,它就會產生自身的複製,這意味著人類可以誘發與mRNA疫苗相同的反應,但劑量是mRNA疫苗的50或100倍,使疫苗更便宜,更容易製造。

Gritstone的總裁、首席執行官兼聯合創始人安德魯·艾倫(Andrew Allen)表示,疫苗的技術旨在刺激更持久的T細胞對新冠病毒的某些區域產生反應,這些區域在冠狀病毒之間很保守,在這個家族的所有病毒中都存在,也可以用來幫助開發針對流感等其他病毒的通用疫苗。它甚至可以幫助加速現有的癌症疫苗研究工作,該研究利用活組織檢查來嘗試,並預測隨著腫瘤進化免疫系統會攻擊的不同目標。

但這種疫苗研究的新財富的最大遺產之一,可能是讓世界為未來的冠狀病毒爆發做好更充分的凖備,許多科學家認為,根據過去20年的趨勢,這是不可避免的。

「在過去20年裏,世界上爆發了三次冠狀病毒疫情,」艾倫說。「我們在2002年經歷了非典,2012年又經歷了Mers,然後是新冠病毒。我想我們都同意,將會有另一次冠狀病毒爆發,我們需要為此做好凖備。需要比上次凖備得更好。」

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