器官短缺求解方 解析史上首例豬心移植 邁向「異種移植」未來

圖、文／環球生技 劉馨香

以動物器官代替人類器官的異種移植，被視為解決現行器官短缺問題的解方之一。2022年震撼全球的首例豬心移植手術，是如何透過修改豬的基因，讓其器官能順利與人體接合？我們對於避免異種器官移植排斥、免疫抑制方案，與避免病毒感染上，又有哪些尚待解決的挑戰？

去(2022)年年初，美國馬里蘭大學醫學院(University of Maryland School of Medicine)完成了一項歷史性的手術――將基因改造豬的心臟植入一名患有末期心臟病的57歲男子體內。

這名全球首例接受豬心移植的男子，一開始恢復情況良好，但在兩個月後不幸離世。不過，相較於1984年，接受狒狒心臟移植的女嬰只存活21天，這項案例無疑是異種移植(Xenotransplantation)史上獨特的里程碑。

除了豬心移植，科學家也正在對豬腎移植進行研究。2021年底，美國紐約大學朗格尼醫學中心(NYU Langone Health)團隊，將基因改造豬的腎臟，以體外連接的方式提供給兩名腦死患者；美國阿拉巴馬大學伯明罕分校(University of Alabama at Birmingham)團隊，則是將豬腎移植至一名腦死患者體內。

兩個豬腎移植的研究皆顯示，在數天的測試時間中，豬腎能行使正常的代謝功能並產生尿液。

據統計，美國在2022年執行4.2萬次器官移植手術，但目前仍有10萬多人在等待器官捐贈中，每年約有6,000人在等待中死去；臺灣正在等候接受器官移植的病人也有一萬多人。

在移植器官極為短缺的情況下，異種移植能成為問題的解方嗎？

《Nature Biotechnology》近期刊載，一群來自歐、美、亞洲的7名移植醫學、免疫學和病毒學專家，反思我們對異種移植目前的瞭解、從第一例豬心移植學到的經驗，與尚待克服的挑戰。

供應器官的基改豬  修改關鍵10基因

史上首次豬心移植成功的關鍵之一，是United Therapeutics旗下的Revivicor公司開發的基因改造豬，其剔除了4個基因，並轉入了6個人類基因，來改善移植的結果。

剔除的基因中有3項為豬的糖類抗原，包含赫赫有名的過敏原「α-半乳糖(α-1,3-galactose)」，從而避免超急性排斥反應。另一項基因則是生長激素受體，用於避免器官在人體內長得太大。

轉入的人類基因方面，有兩個用於減少補體系統活化，兩個用於抗凝血、避免血栓形成，還有兩個用於免疫調節，例如抑制內皮細胞活化，以及阻止免疫細胞攻擊異種器官等。

專家指出，這10種基因修改，先前在非人靈長類動物(NHPs)的試驗中發現，能提高豬移植物的功能和存活率，而不會引起明顯的毒性反應，同時，也經過豬細胞和人類血清、血漿及細胞之間反應的測試。

不過，體外試驗有侷限性，而非人靈長類動物與人類之間也有生理差異。豬器官移植至人體的臨床經驗，應能讓科學家進一步瞭解哪些基因修改是不必要或有害的，是否需改變現有人類轉基因的表現與調控、或引入新的基因等。

專家表示，在馬里蘭大學的豬心移植案例中，未觀察到急性的細胞介導和抗體介導排斥反應，這顯示基因工程成功地預防超急性和早期異種移植的排斥反應。

慢性排斥難研究  免疫抑制方案待探索

不過，專家指出，我們雖然對於同種異體移植和豬異種移植中的超急性和急性排斥反應，已經瞭解許多免疫和生理途徑，但對於同種異體移植的慢性排斥反應途徑瞭解較少，而對於異種移植的慢性排斥反應更是一無所知。

這是因為很少有動物實驗及臨床上的異種移植案例能夠存活足夠長的時間，讓科學家探索慢性排斥反應。而與同種異體移植慢性排斥反應有關的因素，是否同樣影響異種移植尚無法得知。

專家表示，通常來說，用於防止同種異體移植排斥的免疫抑制藥物，不能防止異種移植排斥。

此外，即使是在同種異體移植中，免疫抑制也會產生深遠的副作用，包括比較容易感染、敗血症、惡性腫瘤和心血管疾病等。但要讓異體移植物長期存活，會需要更具侵入性、更毒的免疫抑制方案。

如果排斥的嚴重程度，是由補體、凝血或發炎調節等方面的物種差異所引起的，那麼更強力的免疫抑制也可能不會是最佳解決方案。

專家認為，如何降低異種移植所需免疫抑制的毒性，以及針對異種移植特有的免疫途徑開發免疫調節劑，是未來臨床試驗的努力方向。

高靈敏檢測、無菌飼養防病毒感染 

除了異種器官與接受者之間的相容性問題，病毒感染也是異種移植面臨的重要挑戰之一。

例如，在本次豬心移植案例中，該名男子便疑似因為感染豬巨細胞病毒(Porcine Cytomegalovirus, pCMV)，導致健康惡化而死亡。

專家表示，pCMV是在男子心肌肥厚、舒張功能障礙變嚴重時，在心臟中檢測到的，心臟功能障礙可能與該病毒有關。

目前，醫療團隊尚不確定pCMV如何在異種移植手術前躲過檢測，但此案例顯示，科學家需要針對傳染性病原體，開發更高靈敏度的檢測方法，以排除受到病毒感染的豬器官。

另一方面，透過實施適當的衛生手段，像是建立一個乾淨的豬隻群，在無特定病原體(Specific-Pathogen-Free)的設施中單獨飼養，將能隔絕大多數的傳染性病原體。

專家表示，為了最大程度地保護公眾，免於遭受機率極小但還是有可能發生的災難性大流行感染，進行異種移植的臨床中心應採取監測措施，來檢測已知或未知的潛在病原體。同時，其制訂的應變計畫和知情同意程序，也需事先考量到將受感染患者及其密切接觸者隔離的可能性。

美國食品藥物管理局(FDA)曾在2022年6月表示，願意同意「小規模、有針對性，並且有選擇適當患者」的豬心移植臨床試驗，並展開制訂相關監管計畫的討論。

全球首例豬心移植成功，讓醫學界為之振奮，也讓無數排不到、或不具備接受人體器官捐贈資格的患者帶來曙光。正式邁向臨床試驗，將是探究與解決，異種移植中許多未知之處與挑戰的重要一步。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41587-023-01730-x

文章授權轉載自《環球生技》器官短缺求解方 解析史上首例豬心移植 邁向「異種移植」未來

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