Yahoo奇摩新聞 國產疫苗緊急使用授權爭議與因應路徑（上）
⊙簡國龍、廖美、吳介民
【編按】本文是2.0版，修訂過程參考了許多位專家意見，為尊重其匿名性，在此不列舉致謝。本文是作者們整理分析的心得，希望能夠引起更多關心和討論。
本文寫於國產高端二期解盲之前，但無礙本文之討論，本刊取得作者們同意特予轉載，以供各界匯聚焦點與爭議之所在。
國內Covid-19疫情爆發之際，兩支國產疫苗即將完成二期臨床試驗送交審查。5月28日，疾管署和兩家廠商簽約；政府備受圖利廠商、炒股等質疑。蔡英文總統之前宣布7月可以施打國產疫苗；她在5月31日則公開說明，國產疫苗將以國際科學標準來檢驗。國產疫苗的研製牽涉科學專業、國民健康、全球人道關懷、國家安全與地緣政治等多個面向，在探討這個議題時，需要通盤思索。本文先從醫學科學的論辯切入，再延伸討論其他議題。
我們發現，在醫界和公衛界，對於國產疫苗二期如果解盲成功，能否給予緊急使用授權（EUA），當下分成兩派：一派的觀點堅持，至少要有第三期期中分析（interim analysis）證實保護力才能給EUA，何況美國Pfizer、Moderna、Johnson & Johnson，歐洲的AZ也都走這個程序。
另一派的觀點主張，二期試驗結果倘若中和抗體效價夠強，即可視同具有保護力，他們援引發表在《Nature Medicine》的論文為依據，並強調世界衛生組織（WHO）也在研討以「免疫橋接研究」（immuno-bridging study）取代傳統三期臨床試驗的方案──早在2021年1月28日，COVAX主辦一個相對小型的討論會：“Emerging Challenges to the Development of Covid 19 Vaccines”，已經探究了相關議題。而在2021年5月26日WHO舉辦的是專家和藥商一起參與的線上會議擴大會議：“COVID-19 vaccines: WHO Meeting on correlates of protection”。台灣與會者轉述的報導見《工商時報》；以及《今周刊》的報導提及「WHO也正在研擬抗體保護力濃度COP（Correlate of Protection）作為取代傳統第3期臨床的作法」。
為了便於討論，我們暫且把前者稱為標規派，後者稱為時效派。我們必須事先聲明，兩派觀點都基於科學證據，都牽涉嚴肅的醫學科學與醫學倫理問題，需要認真看待。以下，讓我們先檢視兩派對問題的討論，最後再提出可行的因應方案。
（一）時效派觀點
時效派認為在疫情爆發的緊急情況下，應採取權宜措施，不過仍基於科學論證與證據來通過緊急使用授權。他們主張，中和抗體效價可以作為保護力的替代指標（surrogates）。時效派對國產疫苗深具信心，認為二期解盲成功，就可給予EUA。時效派也指出WHO和COVAX（見附錄）已經舉辦一系列研討，旨在探討相關議題。時效派甚至延伸對國產高端疫苗科技的論述，以其蛋白質基底（protein-based）的疫苗株由美國國家衛生院（NIH）提供，而美國Moderna 的mRNA疫苗也來自相同疫苗株，隱含其間就有相近的有效性。
然在醫學科技上，蛋白質基底與mRNA差異不小。不過，時效派傾向論述，只要二期臨床試驗評估國產疫苗能產生足夠的中和抗體效價，就足以證明其保護力；這樣的說法，乃是根據《Nature Medicine》論文——“Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection”。
前疾管局局長張鴻仁在談到5月26日WHO的專家視訊會議時指出，在會議中對中和抗體效價和保護力關聯之間曾進行廣泛討論，但會議並未做成結論。張鴻仁也針對為什麼要替代而不做第三期，引述幾大理由：「一、當全球開始全面接種『第一代疫苗』之後，愈來愈困難進行傳統的以安慰劑為對照的雙盲試驗；二、全球不能只依賴這幾支疫苗，尤其是中低收入國家冷鏈有問題，mRNA疫苗即便產量夠也不能普及，更何況全球仍供不應求；三、若能踩在一代的肩膀上快速判定有效的二代疫苗而不為，導致有效的疫苗擺著不用，這明顯不道德；四、有疫苗可接種的地區，用『安慰劑』做對照組，把受試者曝露在被感染的風險中，有違背醫學倫理的疑慮。」
目前擔任疫情指揮中心專家諮詢小組委員的李秉穎認為，「要等第三期，無視於台灣現在緊急的疫情。世界衛生組織為何要開會想要訂保護性抗體標準，就是要讓世界各國疫苗廠有規則可遵循。用血清抗體做效力保證，已經是世界共識，WHO都認可。」他也強調，「新的疫苗若跟目前已上市疫苗比較，如果產生抗體不亞於先前緊急許可授權上市的疫苗，就應該給予緊急授權，但這是緊急授權，不是正式授權。」
前副總統陳建仁近日接受訪問時表示，世界衛生組織召開專家會議探討「免疫橋接」（immunobridging）計畫，乃為了「讓現已完成臨床二期試驗的疫苗公司，只要中和抗體效價和已認證的疫苗一樣好、副作用一樣低，就能取得認證。」然而，WHO在5月26日舉行的會議，尚無此結論，與會專家多傾向還是要做第三期試驗，但三期試驗可運用「免疫橋接」概念，設計不同於傳統三期的臨床試驗。關於三期「免疫橋接」的試驗設計，本文在最後回應路徑將提及。因為國內媒體、各種社媒對這個會議內容的解釋眾說紛紜，有些人選擇特定內容支持自身論點，有些人以訛傳訛，我們建議有興趣者觀看整場會議錄影，便可了解全貌（輸入passcode：「JBt*NW49」即可）。
時效派經常引用WHO等機構的會議內容。因此，讓我們看看這些機構最近的重要討論。COVAX「臨床發展和運作特組團隊」（Clinical Development and Operations SWAT team）在6月3日的工作坊會議，進一步整理10家正在執行三期有安慰劑對照組試驗公司／NGOs的調查報告，發現進行三期安慰劑對照組試驗的若干負面趨勢，包括收案比預期落後、有共病性與65歲以上群體的收案率特別慢、因血清陽性率增加而導致篩選失敗率較高、還有退出率也增高等問題（這些摘要發佈在2021年6月3日COVAX舉辦的研討會：“Booster and Mix & Match COVID-19 Vaccine Strategies Planning Ahead in an Environment of Increasing Complexity”所提供簡報，pp.5-7。）這些新情況，顯示傳統三期臨床試驗的可行性確實需要重新檢視。
不過，在5／26的會議裡，儘管部分與會專家鼓勵納入以「保護力的關聯性」的免疫橋接試驗，作為免除傳統三期臨床的替代方案。但因新冠病毒疫苗產生的中和抗體效價存在幾點基本困境：（1）檢測並沒有被標準化；（2）尚未有人類挑戰研究（human challenge study）數據；（3）也沒有關於抗體和風險的長期數據（Davenport, Miles, 2021. “Immune Protection from SARS-Cov-2.” Presented at WHO meeting on 5/26）。因為這些困境，也許同一個平台疫苗（比如BNT的第一代和第二代）比較問題比較小，但對跨平台疫苗比較（例如在Moderna和AstraZeneca之間做比較），則短期內因為缺乏數據，難度就較高。
此外，現在世界各國陸續出現變種病毒，如何加速核准新疫苗乃刻不容緩的課題。COVAX在2021年3月25日舉辦研討會，主要聚焦變種病毒研發改良疫苗等議題，Flores等人針對變種病毒疫苗的審核途徑指出，免疫橋接（immune-bridging）可為沒獲批准原型疫苗的廠商，提供潛在快速生產新的改良疫苗的通道，尤其改良疫苗歸屬在已獲批准原型疫苗的同類（precedented class）中——如Moderna第一代和第二代。他們提出輔助新疫苗快速通道的幾個方針：
（1）接受的可能性取決於新的候選改良疫苗與提供橋接的已獲批准原型疫苗之間的差異度。
（2）需要足夠大的安全性資料庫。
（3）批准後的藥物監控和有效性研究應在計畫引入時就啟動。
（4）在免疫橋接無法被接受的情況下，（a）可用經批准的改良疫苗作為比較基準（comparator），而「非劣性藥效研究」（non inferiority efficacy studies）可能是最佳選擇（按：指改良疫苗的療效是優於或等於現存疫苗作為為控制組的療效）；但研究規模可能不可行；（b）沒有已批准的疫苗對變種有明顯療效，那麼臨床療效試驗設計將取決於流行的病毒株和現有作為比較基準的已批准原型疫苗的療效；在少數情況下，進行安慰劑對照試驗可能是可行的（Flores, Jorge, Margaret Toher and David Kaslow, 2021. “Pathways for Approval of COVID-19 Vaccines Based on SARS CoV 2 Variant Strains,” presented on “SARS-CoV2 variants Practical considerations for accelerated clinical development in light of current regulatory guidance,” Clinical Development & Operations SWAT Team, sponsored by CEPI, GAVI, WHO, and UNICEF, March 25.）。
在目前全球疫情下，第三期臨床試驗的難度愈來愈高（包括倫理問題、人口中血清陽性率大量增加等因素），透過免疫橋接試驗來代替疫苗效力，的確是目前最新疫情下的一個替代方法。台灣食藥署也使用與上述相同的原則在面對國產疫苗的EUA。時效派的免疫橋接論點算是亦步亦趨跟著WHO的討論，儘管這些討論尚未成為WHO官方的正式提案。
（二）標規派觀點
標規派主張者中，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒很具代表性。他在今年三月寫的一篇文章廣為流傳：「施打疫苗後，人體的免疫系統會產生中和抗體及許多的細胞反應來對抗病毒，在這些對抗病毒的武器中，中和抗體比細胞反應容易測量，故被視為一個替代的療效指標（surrogate end point），然而『施打疫苗、有產生中和抗體』就等於『捉到老鼠』了嗎？應該不是！更重要的是能預防有臨床症狀的新冠肺炎，特別是重症（要住加護病房、用呼吸器、葉克膜或死亡）；因此先進國家如英國、美國及歐盟的藥政管理單位核准疫苗緊急使用授權（EUA）的條件，並不是中和抗體的產生，而是必須看到疫苗能有效地預防有臨床症狀的新冠肺炎。……醫學文獻及醫療產品發展過程中『理論上有效、初期人體試驗有效，但大規模臨床試驗發現是無效或有害』的案例太多了，再具有吸引力的理論，還是需要大規模臨床試驗加以驗證，這才是近代實證醫學的精神。」
最近，陳建煒重申應以三期試驗期中分析為基準：「從2020年底至今，先進國家及WHO核准緊急使用的新冠肺炎疫苗，都是用三期試驗的期中分析數據、實證支持可預防臨床疾病為基準，台灣要用更寬鬆的標準，來給國產疫苗緊急授權不是不可以，但應該清楚說明，我們核准的標準是什麼？不同專家對於這課題有不同意見，公開透明才能取得科學社群的信任。」「新冠肺炎是新興疾病，和流感、A型肝炎等已研究多年的疾病不同，雖然很慶幸有數個新冠肺炎疫苗已研發成功，但中和抗體數據仍在分析中，現在不宜妄下結論。」
基本上，「相同病毒株」是援引生物相似性（biosimilarity）的原理。免疫橋接試驗是看產生抗體的生物相似性反應，但除了抗體以外，臨床保護力仍需考量T細胞（T-cell）的反應。時效派強調免疫橋接，但對不同廠牌（平台）的疫苗，國際標準仍需有臨床療效（clinical outcome）指標。美國FDA在去年十一月底核准Pfizer/BNT疫苗的EUA公告，第六頁執行摘要（executive summary）有詳述參與三期臨床試驗的人數和效力及安全性判定的標準，均超過三萬餘人。美國FDA的緊急授權的確依據期中分析的結果，這大概是「未完成三期臨床試驗」的說法來源，但若講成「未經臨床三期試驗就批准EUA」，則是誤導。第三期臨床試驗進行期中分析是為考量療效及安全性的監測會議，明訂提早結束之規定（stopping rule），由廠商提給FDA。
假若不走正規三期路徑，除了免疫橋接試驗，還有“Non inferiority trials with disease endpoint”（非劣性試驗）可操作，就是在三期試驗中，對照組不用placebo，而以既有EUA的疫苗作為對照組，看新疫苗的保護力是否不亞於既有疫苗（new vaccine is not appreciably worse than licensed vaccine），如果過關，即可EUA。這個提議由Dean Follmann在2021年1月28日COVAX的研討會中提出（P. 32 in “Licensure of New Vaccines Going Forward,” presented by Dean Follmann on “Emerging Challenges to the Development of Covid 19 Vaccines,” Clinical Development & Operations SWAT Team, January 28, 2021sponsored by Covax, CEPI, GAVI, and WHO.）。上述COVAX在今年3月的研討會議也如此建議。若採取非劣性試驗研究路徑，就可以避開時效派所說「在盛行區施打安慰劑不符合倫理的難題」。
美國政府在SARS、MERS、Ebola、茲卡病毒爆發後，就檢討過個人防護設備（PPE）不足以作為控制的方法，而朝向發展疫苗。2017年聯邦制定新法規，基於國安理由，NIH鼓勵開發生物製劑，包括mRNA研究。Covid-19爆發之後，FDA曾經對EUA指導原則做過數次調整，第一次在2020年11月，第二次在2021年2月22日，第三次（也是最新一次）在2021年5月25日。2020年11月調整當初，有針對核准EUA的標準做若干修改。但是，後來美國幾支新冠肺炎疫苗獲得EUA，都採取正規程序：亦即，都是三期期中報告通過FDA審查，而獲得EUA，其中Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson都走完這個程序。雖然，採用中和抗體效價作為保護力相關性的指標，在其他疫苗都有實例，例如B肝疫苗和流感疫苗，這乃使用生物相似性的原理。但是新冠肺炎是新的疾病，恐難直接套用，因為單是T-cell反應的定量為何，就沒有足夠的資料，更遑論其他。
附錄
COVAX（COVID-19 Vaccines Global Access嚴重特殊傳染性肺炎疫苗實施計劃）在2020年上半年成立「臨床發展和運作特組團隊」（Clinical Development and Operations SWAT team），專門處理臨床開發和運作等相關議題，包括支持臨床試驗場域的準備和建立其間網絡，也研討疫苗安全和疫苗科學等。目前關於新冠肺炎最前沿研討，多半由這個團隊先透過工作坊發動議題，再醞釀成為世界衛生組織和其他國家的共識。這個工作坊每月定期開一次會，關於開會主題、會議報告、工作坊討論素材的PPT、工作坊的問與答，或是會後論壇，都發佈在其專屬網頁。建議關注相關議題的政府單位、廠商、研究者、媒體、與大眾上網查詢。當我們在閱讀網站下載文件，會發現封面有流行病防範創新聯盟（CEPI）、疫苗聯盟（Gavi）、世界衛生組織（WHO）、聯合國兒童基金會（UNICEF）的標誌，乃緣於COVAX 最早由上述組織發動組成，目前有 192個國家參與其中；而「臨床發展和運作特組團隊」隸屬COVAX ，不過每次參與工作坊討論的專家則根據議題時有變動。
簡國龍是台灣大學流行病學與預防醫學研究所教授，曾任該所所長
廖美是中山大學東南亞研究中心助理研究員
吳介民是中央研究院社會學研究所研究員
感謝林政宇協助整理資料
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