基因編輯出錯可能改變人類物種

查莉亞‧哥維特( Zaria Gorvett) - BBC Future
·17 分鐘 (閱讀時間)
體外受精卵被儲存在液氮中
體外受精卵被儲存在液氮中

賀建奎看來有些緊張。

他是中國深圳南方科技大學一位本來名不見經傳的科學研究者。但在過去兩年,他在從事一個絶密研究計劃,現在他將登上國際人類基因組編輯峰會的講台,宣佈他的研究結果。會場一片轟動,與會的科學家急於知道他將說些什麼。有人開始用手機拍攝這個時刻。

這個科學家創造了人類物種史上第一批經基因編輯而誕生的嬰兒。人類由自然選擇的進化已經歷了連續不斷,未受干擾的37億年的漫長歷史,而今天歷史將會改寫,一種生命形式已經將人類由自然選擇的生物演化改為人類的自我掌控。經賀建奎干涉而出生的一對雙胞胎女嬰攜帶了一種稱為CCR5的基因組的編輯改造版本,賀建奎希望這種基因改造能使雙胞胎女嬰對艾滋病毒有免疫力。

但事情的發展並非如此。

斯坦福大學法學教授、醫學倫理學專家漢克·格里利(Hank Greely)2018年11月通過互聯網現場觀看了這次會議。他說:「在最初的五六分鐘,我有點被他吸引,他似乎非常坦率。然後他繼續說下去,我對他越來越懷疑。」

基因編輯

賀建奎的研究在隨後真相大白,他並非如前所說那麼清白無辜。他違反法律,偽造文件,在有關基因編輯風險的問題上誤導嬰兒的父母,而且沒有做足夠的安全測試。整個前因後果讓許多專家感到震驚,事件被描述為「可怕」、「相當業餘」和「令人深感不安」。這個科學罪犯現在已被關進了監獄。

不過更恐怖的是,所謂人類生命發展史的最大轉折竟是誤會一場。現在發現,這對雙胞胎嬰兒露露和娜娜,根本沒有獲得精心編輯的基因。嬰兒不僅不一定對艾滋病毒免疫,而且他們意外獲得的是完全人工製造的CCR5基因版本,可能在地球上的任何其他人類基因組中都不存在。然而,這個基因變化卻是可以遺傳的,他們可能會遺傳給他們的孩子和子孫後代,代代不息。

事實上,基因編輯領域一直不乏意外事件,比如改造基因以讓兔子長肉,卻莫名其妙地使得兔子舌頭變長,給牛的基因中嵌入長段細菌DNA,包括一些具有對抗生素有抗性的基因,結果使得牛角消失。這個領域在過去的研究實驗中充滿了錯誤和意外。

最近,倫敦弗朗西斯克里克研究所的研究人員警告,編輯人類胚胎的基因可能會導致意想不到的後果。通過分析之前實驗的數據,他們發現大約16%的實驗會發生標凖測試無法檢測到的意外基因突變。

為什麼這些錯誤會如此普遍?這些問題能被克服嗎?會如何影響人類這個物種的後代?

conceptual artwork of DNA
conceptual artwork of DNA

這似乎是未來的問題。畢竟,賀建奎受到了廣泛譴責,而基因設計嬰兒在許多國家是非法的,至少目前如此。多年來,僅僅是露露、娜娜和神秘的第三個嬰兒是這個星球上唯一經過人工基因編輯的人,其存在只在賀建奎的試驗中得到證實。但這種情況可能即將改變。

「體細胞」(somatic cell)基因編輯是目前正在開發的一種新技術,用於治療一系列致命疾病,從鮮為人知的代謝紊亂症到導致兒童失明的主要原因。人們認為,這項技術在治療一些最棘手的遺傳疾病以及癌症等常見疾病方面,可能是一個巨大的飛躍。

威斯康辛大學麥迪遜分校生物工程師克里沙努·薩哈(Krisanu Saha)說,「在全球Crispr基因編輯療法的經濟核算中,體細胞基因組編輯將佔很大一部分。我的意思是,如果你看看試驗和投資的情況,現在的情況確實如此。」薩哈目前是一個調查體細胞基因編輯技術安全性的專業聯盟的成員。

體細胞基因編輯技術的運作方式,不是在受精卵或培養皿中的早期胚胎中改變一個人的基因組,而是改變普通細胞,比如眼睛等特定器官中的細胞的基因。因此體細胞的基因編輯應該不會遺傳到下一代,但是和所有的基因編輯一樣,也絶非是簡單易行的技術。

薩哈說,「舉個例來說,假設我們向大腦注入一個基因組剪輯工具,瞄凖海馬體中的神經元。 我們如何能保證基因組剪輯工具不會進入生殖器官,最終擊中的是精子或卵子?然後,這個人可能會把被編輯的基因遺傳給他們的孩子。」

目前,還不知道這種可能性有多大,但薩哈解釋說,這是他們正在認真研究的事,特別是因為這種治療看起來在今後十年左右會更加的廣泛。去年,基因編輯工具首次被注射到人體,是這項技術的里程碑式臨牀試驗的一部分。

薩哈說,如果最終導致生殖細胞基因被改變,「我們當然會有一些人出現新的基因變異,這可能會有大問題。」他說,他有些同事認為一定有風險,不可能將風險降到零,不過也有同事看法比較樂觀。

一個失敗的實驗

但首先讓我們回到經基因編輯而生的中國嬰兒這一話題,特別是探討如果使用這種技術不慎重會鑄下什麼樣的大錯。

賀建奎被判犯「非法行醫罪」,入獄3年。
賀建奎被判犯「非法行醫罪」,入獄3年。

賀建奎的胎兒基因編輯目的是為三個胎兒引入一種只自然存在於1%的北歐人身上的變體CCR5蛋白質。而東亞人攜帶的CCR5則是另一種常見版本。罕見的CCR5變體缺少32對遺傳密碼字母(或曰鹼基對)。因此,雖然CCR5產生的蛋白質通常位於白細胞表面,但擁有這種變體CCR5基因的人其CCR5蛋白質會發育不良,無法到達白細胞表面。因此當這類人接觸到艾滋病毒時,病毒因無法識別和接觸CCR5而不能偷偷潛入人體內,因此他們對艾滋病毒有免疫力。

這是賀建奎的如意算盤,但結果卻是兩回事。

雙胞胎嬰兒露露和娜娜最後攜帶的CCR5並非原設想的可抗艾滋病毒的變體CCR5,而是擁有完全不同新基因的版本。本來,每個嬰兒照例會從父母遺傳兩個CCR5基因組,一個來自父親,一個來自母親,但這兩嬰兒的兩組CCR5基因的編輯卻不一致。娜娜意外地在一個CCR5基因組多了一個鹼基對,另一組卻被刪除了四個鹼基對。與此同時,露露繼承自父母的一組CCR5基因組意外刪除了15個鹼基對,另一組則沒有改變。

薩哈說,「我們以前從未見過這種情況的CCR5蛋白質,我們也不知道它們在人體中會起到什麼功能。……現在基本上這是一個仍然還在做的實驗。」

目前,大多數基因編輯都使用簡稱「Crispr」的基因剪輯技術。這是諾貝爾獎得主艾曼紐·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和珍妮弗·a·杜德納(Jennifer a Doudna)於2012年發明的。這項技術依賴於一種在大量細菌中發現的一種古老免疫系統。當遇到潛在的病毒威脅時,這種細菌的免疫系統就會複製並粘貼該病毒的一些DNA到自己的基因中,然後用來作為識別該病毒的凖確基因序列的剪刀,一旦遇到病毒再次入侵,就能識別並剪斷,讓病毒失效。

上述過程大致與編輯人類細胞相同。科學家使用一個作引導的基因序列向人體中的Crispr系統顯示需要結合和剪斷的基因序列位置,使其能夠精確地瞄凖特定的基因並剪掉不需要的片段。然後,細胞自身的修復系統就會修補彌合斷裂處,留下一個完整但已作修改的基因組。

然而,這個剪輯過程並不一定會照章辦事。中國基因編輯嬰兒就發生「脫靶效應」的錯誤。所謂脫靶效應是指Crispr系統綁定了一個基因序列,而這個序列恰好看起來與應該要剪掉的序列相似,因此發生剪錯序列,即脫靶的錯誤。而這是基因編輯常發生的問題。最近的一項研究發現,基因編輯超過一半會出現未按計劃錯誤剪輯的情況。

科學界認為,娜娜的兩個CCR5基因組的編輯修改,可能足以保護其不受艾滋病毒感染,但露露的一個CCR5基因組是自然原生態,這即是說她可能仍然會受感染。

賀建奎的中國嬰兒基因編輯不只是創建了新的基因突變,而且沒有改變每一個細胞的基因。露露和娜娜既有經過基因編輯的細胞,但也有從父母那裏遺傳來的原生CCR5基因。然而沒有人知道人體CCR5基因中要改造多少比例才會對艾滋病毒產生抗體。

出現這種「鑲嵌現象」源於這樣一個事實:編輯胚胎比改變一個新受精的卵子更容易,後者只有一個細胞。但編輯多細胞的胚胎也意味著,可能會出現並非所有的胚胎細胞都能得到等同一致編輯的結果,會有一些細胞被編輯改變,另一些則維持原始的基因序列。當胚胎分裂併發育成不同的器官和組織時,這種鑲嵌變異仍然會存在。所以如果開始有四個母細胞,其中一個帶有經編輯而基因突變的CCR5,最後這個突變只會出現在25%的身體細胞中。

早在2018年,科學界已知CCR5蛋白是艾滋病毒的受體,會讓人感染艾滋病。如今,人們逐漸形成共識,CCR5也具有其他多種功能,對大腦發育、中風康復、阿爾茨海默氏症、某些癌症的擴散,以及感染其他病原體都會有影響。

薩哈說,「我們不知道這些嬰兒今後的人生將會受到怎樣的影響。不知她們對各種傳染病的易感程度,以及這對當前和未來的流行病意味著什麼。」事實上,典型的CCR5蛋白被認為可以保護人體抵禦一系列病原體,如瘧疾、西尼羅河病毒、蜱傳腦炎病毒、黃熱病和流感等呼吸道病毒。賀建奎改造了嬰兒的CCR5基因,也可能剝奪了嬰兒一種有用的環境適應能力。

可能的解決辦法

然而,也不全是壞消息。

首先,體細胞編輯會改變生殖細胞畢竟只是一種理論上的可能性,但未必一定發生。薩哈和他的團隊為了查明是否真的會發生這樣的現象,在實驗室小鼠身上研發一種報告系統,用熒光紅色蛋白質標記任何改變了的細胞,讓其在顯微鏡下可以觀察到。即是說,我們可以肉眼看到,作了基因編輯的老鼠,比如大腦部位,最終其精子或卵子是否會受到影響。薩哈說,「我們已經在大腦中看到了大量的紅色細胞,但到目前為止,我們還沒有在生殖器官上看到任何變化,這是一個令人欣慰的結果。」

其次,並不是所有的體細胞基因編輯都需要在身體內部進行。對於一些疾病,如鐮狀細胞病,受影響的組織(在這種情況下是紅血球)可以從體內提取後,在體外的皮氏培養皿中編輯治療。這樣基因編輯器一定是對凖目標細胞,幾乎不會有把基因突變傳給下一代的風險。

最後,為了限制基因突變會遺傳給未來人類的潛在風險,要搞清楚接受體細胞編輯的是哪類患者。例如,如果發現基因編輯可能改變一個人的遺傳DNA,就只能提供給超過生育年齡或接近生命盡頭的患者。

薩哈說,「在某些情況下,進入臨牀的門檻不可能是零風險。」他解釋說,可能有很多人願意為了提高生命品質而寧願不生育後代。他認為,解決辦法是要保證患者在同意進行此類手術之前充分了解可能承受的風險。

跨越很多代際的實驗

但假設我們最終無法避免在人類基因庫中留下人為錯誤。這種人為錯誤能持續下去到多久?今天產生的基因突變是否在一萬年後仍然存在,那時紅色超巨星心宿二按其發展歷程將爆炸成為一顆超新星,在空中看到明亮如滿月的星宿二的未來人類是否仍會帶有這種突變基因?

人體的CCR5蛋白最常見的類型能保護人體抵抗各種傳染病毒,但CCR5也是艾滋病毒的受體。
人體的CCR5蛋白最常見的類型能保護人體抵抗各種傳染病毒,但CCR5也是艾滋病毒的受體。

格里利曾寫過一本書,評論賀建奎人類胚胎基因編輯所引發的問題。他表示,答案取決於這些編輯做了什麼,以及如何遺傳給下一代。他說,人造突變基因"很可能會滅絶,或者被大量的正常等位基因和正常變異基因所取代。有些人擔心,如果你做出基因改變,最終人類所有人都將攜帶這種變異基因。這真的不太可能,除非變異基因是非常非常有益人類。"

當然,後者是一種可能性。無論基因突變是出自編輯錯誤還是DNA被打包進精子或卵細胞時的自然錯誤產生,偶爾出現突變是有用的。一些專家甚至認為,CCR5基因改造的嬰兒其大腦可能意外地得到增強。

上述論點源於一項研究。該研究表明,大多數人類遺傳的野生型基因,即一般嬰兒可能擁有的那種基因,實際上抑制了大腦的「神經可塑性」,即大腦生長和自我重組的能力。一些研究表明,缺乏正常CCR5基因的人可能會更快地從中風中恢復,據報道,擁有這種CCR5基因的人在學校的表現較優秀,但沒有這種基因功能版本的老鼠記憶力要好一些。

然而,在某些情況下,罕見突變基因不論是否對人類物種有好處,也有可能廣泛傳播。

以亨廷頓舞蹈病為例,這是一種令人痛苦的疾病,會逐漸使大腦停止正常工作,最終導致死亡。即使你從父母繼承的這對基因其中一個是健康版本,你仍然會發病。這對遺傳病而言,是不尋常的。這時你可能只有期望它最終會消失。

然而,在委內瑞拉西北部的馬拉開波湖(實際上是遠古加勒比海的巨大入海口)患有亨廷頓舞蹈病的人比全世界任何地方都要多。該地區的社區大多是小漁村,雖然該病的發病率在世界其他地區約為三萬七千分之一,但在這裏,一些村莊50%以上的居民有患上此症的風險。

科學界認為馬拉開波湖這種現象有兩個原因。

一個事實是,亨廷頓舞蹈症通常在40歲左右發病,這個年齡超過了大多數人生育孩子的年齡。因此,這種疾病幾乎會被進化的自然淘汰視而不見,進化主要關注的是一個有機體是否能存活到繁衍下一代的年齡。

第二種是「始創者效應」。所謂「始創者」是指人口數量很少的社區之早期成員,他們反常基因的傳播率在其社區會高過世界其他地方。據說,馬拉開波湖的亨廷頓舞蹈症的始創者是一位名叫瑪麗亞·康塞普西翁·索托的女子,她在19世紀初從歐洲遷移到馬拉開波湖邊的一個高腳棚屋村生活。但很不幸,她帶有可導致亨廷頓舞蹈病的致命突變基因,隨後將這種基因遺傳給她的子孫10多代人,僅2004年該地區還活著的患者就超過14761人。

始創者效應會扭曲小社群的人口基因率,據信這就是導致馬拉開波湖地區亨廷頓舞蹈病比例特別高的原因。
始創者效應會扭曲小社群的人口基因率,據信這就是導致馬拉開波湖地區亨廷頓舞蹈病比例特別高的原因。

如果娜娜或露露搬到一個人口少、人口流動也小的地區,比如一個孤島,或者加入一個嚴格實行內婚制的宗教團體,很可能她們的突變基因經過多代遺傳就會在那個社區人口的基因中佔有較高的比例。但她們生活在中國。中國人口巨大,內部人口流動率很高,因此可以想象,她們的基因流傳開來的可能性不大。

還有一種可能性是,如果中國女嬰的錯誤基因靠近基因組中一個對人高度有益的基因旁邊,因此會同這個有益基因一起遺傳給後代。如果真發生這樣的可能性,中性或有害的突變基因會趁機達到比其原有更高的遺傳概率。

不過薩哈指出,任何基因錯誤的遺傳分佈模式可能需要很多、很多代的時間才能呈現出來。他說,「所以現在談論的(基因發生錯誤)實驗要持續幾百年才知結果,不是像我們習慣的臨牀試驗那樣只需要幾年時間。我正在想我們人類是否做過時間跨度巨大的類似實驗。我唯一想到的就是氣候變化。這是一個需要我們人類共同思考的大問題。」

有一個明顯的解決方案,儘管不能保證基因被編輯的人認同這個方法。這個方法依賴於一個人意識到,他們是生殖細胞被編輯,這與體細胞被編輯以治療遺傳病是不同的,後者的基因改造不會遺傳。

這個方法並非不允許任何有人工突變基因的人生兒育女,我們只要把錯誤糾正過來就行了,使用的技術就是最初製造錯誤的技術。格里利說樣,「我認為這是一種真正可行的方法。或者(就像露露一樣,如果一對基因組中其中一個是健康版本),你應該能夠使用胚胎選擇法,以確保後代不會遺傳到被編輯改變的那個版本。」

鑒於我們在當前環境中對某些基因的功能所知甚少,薩哈認為,在進行影響可能跨越千年的基因改造時,我們必須格外謹慎。他說,「我每天都驚訝不已,基因到底有多少不同功能存在。我會盡量地謙卑,不會以為,一個特定的基因變異會在人類細胞中發生什麼我都知道。這些基因在我們的基因組中至少已經存在了成千上萬年,所以對我們來說,要知道在未來幾百年的不同環境下如何對人類起作用,真的是很大的挑戰。」

要判斷一個基因編輯是否合乎倫理,我們可能首先需要了解這個編輯的基因會進入一個什麼樣的未來世界。

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