微生物感染:阿茲海默症的可能病因帶來新的治療希望

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認知
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150多年前科學家首次發現人肉眼見不到的細菌可以導致霍亂、傷寒、肺結核等傳染病。在此發現後,微生物致病理論很快獲得廣泛接受,但「細菌理論」自那以後仍不斷有驚人的發現,對許多看起來並不相關的醫學領域產生了巨大影響。

不過要到20世紀80年代,兩名澳大利亞科學家才發現幽門螺桿菌會引發胃潰瘍。在此之前,醫學界將胃潰瘍的發病歸咎於精神壓力、吸煙和酗酒等原因。與這兩名澳大利亞研究者同時代的科學家當時還認為他們的理論「荒謬」,不過最終這個發現獲得證實,還讓兩位澳大利亞科學家在2005年榮獲諾貝爾生理醫學獎。

人類乳突病毒可導致子宮頸癌的發現當時也同樣引起爭議,但如今人類乳突病毒疫苗正拯救著成千上萬婦女的生命。科學家估計,人類所患癌症大約12%是由病毒引起。

人類對阿茲海默症(Alzheimer's disease)的理解,可能也正在經歷一場類似的理論革命。生活方式和遺傳因素當然對患上阿茲海默症有影響。但現在看起來,元兇是導致我們患上唇皰疹和牙周病的常見病毒和細菌的可能性越來越大,因為這些病毒和細菌長期入浸人體腦部最終可能會引發神經組織死亡,從而導致患者認知能力和記憶力不可挽回的每下愈況。如果此假說獲證實,那微生物感染就可能是老人癡呆的主要原因之一。

就像當初剛提出胃潰瘍和癌症因微生物而起的理論一樣,微生物感染導致人腦退化這一假設也曾被認為是異端邪說,然而一系列令人信服的發現使得醫學界開始對此理論產生興趣。英國曼徹斯特大學(University of Manchester)榮休教授露絲·伊扎基(Ruth Itzhaki )說,「與五年前相比,現在有大量的工作要做。」伊扎基花了30年時間研究微生物感染對阿茲海默症的影響。

阿茲海默症的微生物感染說啟發了一種藥物的臨牀試驗。在微生物感染破壞大腦之前使用這種藥物作出預防,有可能從根本上降低老年人腦退化的風險。而且可能很快還會有許多其他令人興奮的新療法開始研發。

不過對阿茲海默症的最新研究速度還不夠快。雖然老人癡呆症有多種形式,但阿茲海默症約佔60% -70%的最大比例。在全球範圍內,每年約有700萬人新確診,他們迫切需要新的療法來減緩病情的惡化。

這一老人癡呆症得名於德國醫生阿茲海默(Alois Alzheimer)。1906年,阿茲海默注意到患有記憶力衰退、語言問題和奇怪行為的55歲德國女子奧古斯特·迪特(Auguste Deter)大腦中有斑塊的堆積。我們現在知道這些斑塊是由一種叫做澱粉樣蛋白的蛋白質組成。該班塊對腦細胞有毒,會損害對神經信號傳遞很重要的神經突觸連接。澱粉樣蛋白斑塊的積累也可能導致另一種蛋白質,即tau蛋白在細胞內形成神經纖維纏結,直接導致神經元死亡。澱粉樣蛋白斑塊積累還會伴隨大腦大面積發炎,對大腦形成更多的損傷。

「澱粉樣蛋白假說」激發了無數旨在分解這些有毒斑塊的藥物試驗。然而,許多試驗結果令人失望,沒有產生預期的改善患者病情的效果。這讓一些人懷疑澱粉樣蛋白假說是否遺漏了一個重要的部分。加拿大舍布魯克大學(University of Sherbrooke)的老年病學家塔馬斯·福洛普(Tamas Fulop)說,「在阿茲海默症患者大腦中觀察到的斑塊是病症,而不是病因。」

研究阿茲海默症的科學家也在想法解釋為什麼有些人會患上這種疾病,而另外一些人則不會。基因研究發現,一種命名為APOE4的基因變異的存在會大幅增加形成澱粉樣蛋白斑塊和患阿茲海默症的機率。但有了這種基因變體並非命中注定會患上阿茲海默症,因為很多攜帶APOE4基因的人卻沒有出現嚴重的神經退化。因此必須有一些環境因素來引爆變異基因這個定時炸彈,促使有毒斑塊和蛋白質纏結的形成。

早期證據

是否是某些微生物的感染誘發了這個病變過程?這是微生物感染假說的核心前提。

伊扎基帶頭對單純皰疹病毒(HSV1)的作用進行研究,這種病毒最為人知的是會導致口腔周圍皮膚出現唇皰疹。重要的是,我們已知這種病毒會潛伏人體多年,只要人體受到壓力或健康惡化就會重新活躍,再次產生典型的皰疹症狀。

雖然醫學界很早已知這種病毒會感染大腦,導致一種叫做腦炎的腦部危險腫脹,必須立即治療,但這是一種非常罕見的疾病。伊扎基在20世紀90年代初,檢查人體死後的組織發現,有跡象顯示其神經組織中存在單純皰疹病毒的人,數量之多令人意外,但是這些人並沒有患上腦炎。

最重要的是,單純皰疹病毒似乎對沒有APOE4基因變異的人不會有威脅,這些人大多數不會患上癡呆症。有APOE4變異基因但沒有遭到單純皰疹病毒感染的人患阿茲海默症的風險也不高。只有二者相結合影響最大。伊扎基估計,總的來說,與沒有APOE4變異基因或大腦中沒受到單純皰疹病毒長期感染的人相比,兩個風險因素都有的人患阿茲海默症的可能性要整整高上12倍。

皰疹病毒
早在上世紀90年代,醫學界已發現神經組織顯示有單純皰疹病毒存在的人,數量意外之多(Credit: Getty Images)

假設,這是由於潛伏人體內的單純皰疹病毒會被反覆激活,每一次激活都會入侵大腦,以某種方式觸發澱粉樣蛋白的產生,最後患者會開始出現認知能力下降跡象,這說明已患上了阿茲海默症。她說,「我認為,必須有反覆激活和累積損傷才能解釋這種疾病的長期進程。」

伊扎基稱,她的發現遭到了其他科學家的高度懷疑。她說,「我們的研究發表後遇到了最大的麻煩。」許多人認為她的實驗或多或少受到污染,因而導致了一個不實的結果。其實,她一直小心避免這種實驗受到污染的可能性,而且現在單純皰疹病毒感染和阿茲海默症之間有明顯聯繫在許多不同地區的人群中也同樣被檢測到。

2021年發表的一篇科研論文,是有關法國波爾多(Bordeaux)、第戎(Dijon)、蒙彼利埃(Montpellier)和農村不同人群的調查報告。報告指出,通過追蹤某些抗體,研究人員能夠檢測出哪些人感染了單純皰疹病毒。研究人員發現,七年的持續追蹤調查發現,有APOE4變異基因的人如被單純皰疹病毒感染則患阿茲海默症的風險大約增加了兩倍,但如不攜帶該變異基因,雖然受到感染但卻沒有影響。主持這項研究的法國波爾多大學(University of Bordeaux)的凱瑟琳·海爾默(Catherine Helmer)說,「皰疹病毒只有在APOE4存在的情況下才能產生有害影響。」

迄今為止,單純皰疹病毒感染假說最雄辯的證據來自台灣2018年發表的一項大規模樣本研究,該研究觀察了8362名攜帶單純皰疹病毒者的智力進展狀況。重要的是,其中一些參與者服用了抗病毒藥物來治療皰疹感染。正如病毒感染假說之預測,抗病毒藥降低了患癡呆症的風險。總而言之,在10年的研究期間,長期服用藥物的人比未接受任何感染治療的參與者患上老人癡呆症的可能性要低90%左右。

台灣
台灣作的一項大規模樣本研究發現,使用抗病毒藥有可能預防阿茲海默症(Credit: Getty Images)

哈佛醫學院(Harvard Medical School)教授、波士頓布萊根婦女醫院(Brigham and Women's Hospital)資深醫師安東尼·科曼洛夫(Anthony Komaroff)最近在《美國醫學協會期刊》(Journal of the American Medical Association)上發表他對當前有關皰疹病毒感染說最新研究的評估,認為「研究結果令人吃驚,難以相信。」儘管科曼洛夫對任何一項研究都持謹慎態度,但他現在確信,這一假說值得關注。他說,「這是如此引人注目的結果,必須認真對待。」

科馬羅夫知道,迄今為止對病毒感染理論持異議的人並未提出任何反對的論據。他補充說,「我還沒有聽到任何對感染假說持懷疑態度者,甚至是世界級的阿茲海默症專家給出一個很好的理由,說明感染理論為什麼是廢話。」他認為,醫學界現在只是需要作更多的研究為病毒感染和阿茲海默症二者的關聯提供直接證據,才能說服懷疑者。

由於醫學界對病毒感染假說的興趣日增,科學家們已經開始研究是否還有其他病原體會引發類似的反應,結果還真的得出一些有趣的結論。2017年的一項研究發現,引起帶狀皰疹和水痘的病毒會輕度增加阿茲海默症的風險。另外也有證據表明引發牙周病的細菌,即牙齦卟啉單胞菌可以觸發澱粉樣蛋白的積累,這可以解釋為什麼牙齒健康不佳可能是老年時認知能力會下降的預兆。甚至某些真菌也可能滲透到人體大腦引發神經退化。如果上述微生物導致阿茲海默症的說法獲得證實,則每一項發現都可能激發新的治療方法。

研究病毒感染假說的科學家也開始在解釋有關的生理機制方面取得一些進展。

他們的解釋主要是一項令人驚訝的發現:澱粉樣蛋白有抗微生物的功能,能對抗浸入大腦的病原體。例如,福洛普等人的研究表明,這種蛋白質可以結合到單純皰疹病毒的表面。其功能似乎是用微小的纖維網纏住病原體,阻止病原體附著在細胞上。

澱粉樣蛋白此功能短期內可能對大腦非常有利,能防止病原體感染失控對人的生命構成直接的威脅。但如果病原體在壓力下被反覆激活,澱粉樣蛋白就會積聚在有毒斑塊中,傷害本應保護的神經細胞。

大腦
澱粉樣蛋白有抗微生物的功能,可對抗浸入大腦的病原體(Credit: Getty Images)

不過APOE4變異基因究竟是如何介入引發神經退化這一過程還有待研究發現。也許該變異基因改變了人體細胞對微生物感染的易感性程度。或許在病原體失活後,可能會降低神經在受損後自我清理和修復的能力。無論哪種可能,結果都會加劇神經的退化。

說來有點匪夷所思,人類竟然進化出一套可能適得其反的防禦系統。但是不難理解,就其人類這一物種的生存而言,最重要的是人類個體能活到成年有機會繁衍後代,因此到晚年患上老人癡呆症相比年輕時大腦遭全面感染危及生命就是微不足道的事了。科馬羅夫說,「如果澱粉樣蛋白在進化上是保守的,那麼可能有一些利於人類物種保存的功能,保護大腦免受病原體感染肯定符合這樣的標凖。」我們人類現在可能就是生存於這樣一種利弊輕重取捨的結果,即眼前的短期保護和長期以往可能患上老年慢性疾病之間的輕重得失取捨。

雙重威脅

在當前的新冠病毒大流行期間,一些科學家開始擔心新冠病毒可能會增加老年癡呆症的風險。如紐約西奈山醫學院(Mount Sinai School of Medicine)的科學家去年在《阿茲海默症期刊》(Journal of Alzheimer's Disease)上發文如此警告,「可能有一些人在不知情間已感染新冠病毒,病毒悄然入侵大腦而導致神經退化。」

到目前為止,有一些跡象表明,新冠病毒感染可能會導致神經損傷。例如,在阿茲海默症協會(Alzheimer's Association)最近的一次學術會議上,一份提交的報告分析了已康復的新冠病毒患者的血液樣本,發現這些血液樣本中伴隨阿茲海默症發病時常見的標誌性化學物的水平有所升高。

這可能只是身體受到新冠病毒全面攻擊的其中一個後果,包括感染導致的炎症加劇。但對一些動物的研究和人體解剖分析表明,新冠病毒可以入侵大腦。實驗室研究發現,大腦感染新冠病毒可能會引發神經損傷。德國杜塞爾多夫(Dusseldorf)海涅大學(Heinrich-Heine-University)的傑伊·戈帕拉克里希南(Jay Gopalakrishnan)和他的同事在一項引人注目的研究中,創造了一系列「類大腦器官」,即實驗室培育的微型腦組織,然後將這些微型腦組織暴露於新冠病毒中。他們發現感染新冠病毒後,與阿茲海默症相關的tau蛋白髮生了一些顯著變化,並增加了神經死亡。

對福洛普而言,這些發現值得警惕。他建言說,「新冠病毒對神經退化的作用可能和單純皰疹病毒完全一樣。」然而,戈帕拉克里希南等科學家則對此較為保留。戈帕拉克里希南說,「我們已經證明,新冠病毒可以感染人類的神經元,可以引起某種神經應激。這可能會產生一些意想不到的影響。」但他認為還需要更多的研究來評估新冠病毒對人類神經系統疾病有何長期風險。

新冠病毒疫苗
志願工作者為一位患有老年癡呆症的老婦人接種新冠病毒疫苗(Credit: Getty Images)

伊扎基從最初開始病毒感染調查迄今已30年。她希望現在能有更多測試新療法的臨牀試驗,期待再有類似台灣這種對單純皰疹病毒攜帶者進行抗病毒藥物治療的大規模樣本研究。

紐約的一項研究已經開始對輕度阿茲海默症患者作抗皰疹病毒藥伐昔洛韋(valacyclovir)治療的雙盲實驗。參與者將在52周和78周後接受一系列智力認知測試。如果接受伐昔洛韋藥物治療的患者智力表現下降速度比只接受安慰劑的患者要慢,這將為治療阿茲海默症的有效性提供一些令人信服的證據,也讓病毒感染假說獲得更普遍的認可。伊扎基說,「這類實驗是第一次。」

如果抗病毒藥物確實證明有效,將會為大量的人提供保護。伊扎基計算出,30至40歲的人中約有18%攜帶有APOE4基因變異,同時也攜帶潛伏的單純皰疹病毒,這使他們進入晚年後患上阿茲海默症的風險大大增加。

抗皰疹藥物的成功也可能促使人類去設法治療許多其他可能導致阿茲海默症的微生物感染。最終,在多種微生物中,醫生或許有能力篩查出入侵患者腦部的是哪一種微生物,以進行針對性治療,在微生物感染對大腦神經造成永久嚴重損害之前能及時予以控制。

伊扎基與我們談話中,反覆表示她對有關研究進展速度不夠快感到沮喪,說如果抗微生物感染療法即或只能幫助每年700萬阿茲海默症新確診患者中的一小部分人,對全球健康的影響已相當巨大。

她說,「30年來爭取資金和發表論文都困難重重,我常常不禁想到,如果這些療法能早一些測試,可能已會讓很多人受益。我對此感受甚深。」

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