慈濟大學研究 以生物資訊瞭解受體訊息傳遞機制

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我們的器官要跟其他器官溝通時,要怎麼做?一般來說,有兩種方法,一是透過神經細胞下命令;另一種方法則是分泌小分子物質(如賀爾蒙、趨化因子等)來下命令。透過神經細胞下命令就像打電話,速度快,但是需要有線路(神經);分泌小分子物質像寫信,速度慢,但只需要對方有信箱(受體)就可以了。

過去的研究發現,分泌小分子物質下命令的這個系統,其中有一大類它們的受體是所謂的「G蛋白偶聯受體」(G Protein-Coupled Receptors,GPCRs)。這些G蛋白偶聯受體,在受體與相對應的小分子物質(稱為「激動劑」agonist)接觸後,接著受體就會去活化G蛋白(G Protein)。G蛋白是一個含有三個次單元的複合體,在被受體刺激後,其中的次單元會活化,把與自己連結的GDP(二磷酸鳥苷,Guanosine diphosphate)置換為GTP(三磷酸鳥苷,Guanosine triphosphate);接著它就會跟bg次單元分開,開始把信息傳遞給下面的其他分子。

雖然G蛋白偶聯受體在接觸到激動劑後會發生的事,似乎已經清楚明瞭;但在兩者接觸時到底G蛋白偶聯受體發生了什麼變化?為什麼它接下來可以去活化G蛋白?G蛋白被活化後又發生了什麼事?這些問題都還不是很清楚。如果能深入去研究這些分子之間是如何進行互動,我們就可以利用這些資訊去設計藥物來調整這整個分子事件,而這些藥物便可能能夠協助我們治療如癌症這種令人聞之色變的疾病。

要怎麼樣去研究這些細部的變化呢?那就需要所謂的「分子模擬」(molecular modeling)了。分子模擬利用理論方法與計算技術,模擬出化學分子的外觀或性質,其理論基礎更於2013年獲得諾貝爾化學獎桂冠。近年來也可以用來模擬生物系統分子的動態行為。透過輸入已知蛋白質分子的構造,運用軟體去模擬不同分子之間的互動,可以用來預測分子之間可能的互動模式與結合位置。

慈濟大學生命科學系許豪仁主任,他就是這個領域的專家。許主任透過分子模擬,來研究一個稱為CXCR4的G蛋白偶聯受體與它的激動劑CXCL12,以及G蛋白之間發生的事件。CXCL12是個趨化因子,它與許多癌症(如乳癌、攝護腺癌、肺癌、大腸癌)都有關係。過去只有針對個別的受體進行過研究,並沒有針對這三者發生互動時關於結構變化的相關探討。

許主任的研究團隊發現,在激動劑與受體接觸時,受體的第六個螺旋(稱為TM6)會往外斜,這使得受體與G蛋白接觸的部位變大。如果將這個螺旋其中的兩個脯胺酸(proline)進行點突變,則在激動劑與受體接觸時,TM6不但不往外斜,反而會往內,使得G蛋白無法進入,卻不影響激動劑CXCL12的結合。實驗也確認了這個發現。另外,當G蛋白進入與受體結合時,G蛋白的5螺旋會略微傾斜;這個現象過去也有人觀察到。

最重要的發現是,當受體與激動劑以及G蛋白接觸後,受體的內部會形成一個連續的水通道。這個水通道只出現在三者同時發生接觸、也就是受體完全活化的狀態,由此可斷言這個水通道對於受體的完全活化很重要。

許主任認為,若從結構生物資訊來瞭解這些受體內部訊息傳遞的分子事件,未來將能由此設計抗癌與抗轉移之分子藥物,或許能在癌症的治療上能盡一番心力。

參考文獻:Chang, CC., Liou, JW., Dass, K.T.P. et al. Internal water channel formation in CXCR4 is crucial for Gi-protein coupling upon activation by CXCL12. Commun Chem 3, 133 (2020). https://doi.org/10.1038/s42004-020-00383-0

撰文/葉綠舒;攝影/葉綠舒、許豪仁提供