新冠病毒的免疫風暴

免疫學

2021/02/01 岩崎明子（Akiko Iwasaki）、黃派克（Patrick Wong）

全球科學家加快研究腳步，逐一點名造成新冠肺炎重症的發炎分子。

我們記憶中的21世紀，可能會分成兩部份：新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）出現前，以及出現後。雖然科學家在幾十年前就警告可能會爆發全球流行的致命傳染病，但至今全世界的公衛體系完全沒有能力應付。2019年12月16日，中國武漢一家醫院收治了第一批嚴重特殊傳染性肺炎（簡稱新冠肺炎）患者，其中幾位死亡了。許多美國人認為，即使中國無法把新冠病毒封鎖在國內，廣大的海洋也足以保護美國。這種樂觀的想法完全忽略了過去冠狀病毒疾病爆發的情況，過去冠狀病毒引發的疾病：嚴重急性呼吸道症候群（SARS）和中東呼吸症候群（MERS）都蔓延數洲，而且MERS至今仍未消失。去年初，新冠病毒傳播至美國，公衛部門的反應一片混亂，各州採取的措施不同：有些城市和州政府祭出居家令和戴口罩命令，而有些地區卻只是無所作為。截至今年1月下旬，全世界已經有近200萬人死於新冠肺炎。

雖然美國政府的應對措施雜亂無章，但醫學專家和科學家在新冠病毒傳播至美國前，就開始傾全力對抗這個新興威脅。不到一年，在全球科學家的合作下，我們對於新冠病毒及它如何感染人體，有了前所未有的了解，現在逐漸明白新冠病毒為何引起的病症有那麼大的輕重差異：有些患者完全沒有症狀，有些患者咳嗽或發燒，最嚴重的是患者會發生足以致死的肺炎，以及急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。研究人員現在知道SARS病毒和MERS病毒會使免疫系統失調造成發炎，可能導致ARDS和其他嚴重症狀。

目前臨床檢驗技術清楚地顯示重症患者血液中的免疫蛋白濃度提高了，例如介白素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C-反應蛋白（CRP）。在新冠肺炎大流行出現後幾個月，給予重症患者抑制免疫系統的藥物，例如類固醇強體松（prednisone）和迪皮醇（dexamethasone），成效雖然有限，但證實了之前的推測：重症患者的免疫系統進入了過度受刺激而發炎的狀態。我們現在知道有一部份新冠肺炎患者，因為免疫反應失控，引發全身性傷害，產生血塊、心臟損傷，甚至器官衰竭。重症患者需送入加護病房治療，標準類固醇療法並不足以醫治新冠肺炎的嚴重症狀，這些病人需要更精準的療法。我們也急需能夠快速檢驗出組織樣本中生物標記的快篩方法，舉例來說，用於檢測症狀是否會由輕微演變為嚴重的生物標記。

要找出適合的快篩生物標記與藥物療法，需深入了解新冠病毒和人體各部位細胞的交互作用，以及免疫系統對新冠病毒的反應。去年春天，我們團隊和許多實驗室合作，開始研究新冠肺炎重症患者的免疫失調反應。我們知道免疫系統經過層層精細調控來對抗入侵病原體，如果免疫反應中某些步驟出錯，可能會導致發炎反應過度，傷害到身體組織。

免疫反應失常

免疫系統在對抗病毒、細菌、真菌和其他病原體時，能產生快速、緊急的反應，也具備比較慢但是持久的對抗方式。先天免疫系統（innate immune system）最先反應，系統中的特定細胞表面與內部具有受體，能偵測入侵者，並藉由細胞素（cytokine）這種蛋白質，啟動一連串精細的訊號傳遞過程。細胞素會警告鄰近細胞採取防禦措施，使受感染的細胞死亡，或促使其他種類的細胞素釋出以加強警訊。先天免疫系統也會召集某些白血球針對病原體產生更長久的免疫性。一到兩個星期後，適應性免疫系統（adaptive immune system）啟動，針對特定病原體的抗體和T細胞數量增加，最終癱瘓或是消滅入侵的病原體。

大多數的新冠肺炎患者，先天免疫系統發揮了上述演化出來的功能，讓新冠病毒失去攻擊能力並死亡，但是約有5％患者身體中的反制反應並不如常。那些精細調控的訊號傳遞過程出了差錯，先天免疫細胞製造過多細胞素。新冠肺炎中過量的訊號分子，類似於其他疾病中發生的「細胞素風暴」（cytokine storm），可能是使新冠肺炎症狀加重的因子之一。最近的研究指出，大部份新冠肺炎患者的發炎反應並不屬於細胞素風暴，但依然是一種威脅。發炎反應可能引起ARDS，造成肺部或其他組織的永久損傷；發炎反應可能也會堆積纖維蛋白（fibrin）造成血栓，此外更會讓血管中的液體進入肺臟，引發呼吸衰竭。

病毒會利用細胞中的機具進行複製，先天免疫系統則破壞病毒的複製能力，但是對抗新冠病毒時，這種能力減弱了。最近幾個月，研究人員把注意力放在干擾素（interferon）這類細胞素上。干擾素能夠抑制病毒在細胞中的複製步驟，是對抗病毒的第一道防線。免疫系統產生大量第一型干擾素控制病毒的數量，可有效阻止輕微症狀出現。但是有些研究指出，年長者和大量接觸特定病毒的患者，免疫反應比較慢，使病毒持續複製。之後當干擾素終於製造出來時，可能導致過度反應，刺激各種細胞素大量產生，引發發炎反應和嚴重症狀。

測量干擾素反應的高低，可預測新冠肺炎患者是否會出現致命症狀，已成為治療的重要線索。免疫學研究仍在進行中，有許多因素可能造成免疫反應失常。舉例來說，病毒或許能夠削減免疫系統製造干擾素的能力；病人可能因為遺傳因子的影響製造的干擾素較少；甚至有可能某些人的免疫反應非常古怪，會製造針對第一型干擾素的抗體。我們團隊和其他科學家研究這些「自體抗體」（autoantibody），它們可能是新冠肺炎症狀久久不癒的因子，這種自體抗體能夠做為生物標記，來判斷患者病情是否會加重。某些病人如果注射了實驗室製造的干擾素，或許可能改善病況，這種療法正在進行臨床試驗，結果還沒有出來。

發炎反應大混戰

不論是SARS還是MERS的重症，前幾次冠狀病毒疾病爆發時，細胞素風暴這個詞都登上了新聞頭條。所以當新冠肺炎疫情爆發時，科學家自然會推測類似狀況也會出現。在疫情早期，醫生的確發現病人體內的細胞素增加了，但是這些蛋白質和後續產生的發炎狀態卻和典型的細胞素風暴不同。

在病人體內騷動的高濃度細胞素，依照接收細胞素的細胞不同，引發各式各樣的後果，其中一些對身體有害。IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-12之類的細胞素增強了發炎反應，傷害組織。美國西奈山醫院伊坎醫學院的耳鼻喉科專家戴爾瓦拉（Diane Marie Del Valle）與同事指出，紐約市有將近1500位新冠肺炎患者體內其中一些細胞素的濃度大幅提升。他們從這群患者中發現，IL-6與TNF-α的濃度高得異常，可做為重症與致死的有效生物指標。

我們團隊追蹤的新冠肺炎患者中也發現同樣的情況。除此之外，我們實驗室和其他實驗室也辨識出有些患者體內增加的細胞素種類和典型細胞素風暴中的不同。我們觀察到高濃度的IL-5和IL-17，這些細胞素通常和對抗病毒的免疫活動無關。這些細胞素引發了錯誤的免疫反應，這種免疫反應常適用於對抗寄生蟲和真菌感染。我們目前還不知道這種免疫反應是否會傷害身體組織，或只是挪用了身體用來對抗病毒的資源。我們在一些患者體內發現，化學素（chemokine）的濃度也增加了。化學素是細胞素中的一類，可指引免疫細胞前往受感染的部位。受感染的部位所釋出的化學素CCL2、 CCL7、CXCL9和IL-8，就像召集免疫大軍的號角。不只細胞素和其他訊息傳遞分子會引起身體組織受損，化學素也從全身召來免疫細胞加入大混戰。

為了找出組織受損源自何處，許多研究團隊決定研究血液和肺部細胞。在免疫學這個領域中，科學家使用流式細胞儀（flow cytometry），透過能發出螢光的抗體標定血液中某一類細胞。我們團隊利用這些螢光標記，發現患者血液中的免疫細胞族群發生顯著的變化：先天免疫細胞中的單核球（monocyte）和嗜中性球（neutrophil）特別多。舉例來說，周邊血液單核細胞（peripheral blood mononuclear cell）是受科學家關注的白血球，在健康人體內，單核球約佔周邊血液單核細胞的10~20％，但我們發現在新冠肺炎患者體內，單核球的佔比提高了三倍以上。

身為先天免疫系統的一員，單核球通常會在血液中巡邏，需要消滅或隔絕病原體時，會率先趕到現場。這種細胞偵測到入侵病原體時，會因應而分化為巨噬細胞（macrophage）和樹突細胞（dendritic cell）這兩種特殊白血球。巨噬細胞會吞下病原體和細胞碎片，樹突細胞則辨認出病原體種類並標上記號，讓其他免疫細胞對於這種病原體產生反應。

為了確保免疫系統不會過度反應，單核球的數量通常受到嚴格控制，但是在新冠肺炎重症患者體內，這種控制失調了，最糟糕的狀況單核球和巨噬細胞滲入了肺臟。中國深圳國家感染性疾病臨床研究中心的廖明芳（Mingfeng Liao，音譯）和研究人員深入檢查新冠肺炎重症患者的肺部，利用支氣管肺泡灌洗這種技術取得下呼吸道體液中的細胞樣本，他們發現大量單核球和巨噬細胞；這個結果與其他研究的發現一致，這兩種細胞產生的細胞素含量與其他發炎狀況發生時不相上下。細胞素主要由單核球和巨噬細胞製造，如果這些細胞素是造成組織損傷的禍首，阻止細胞素的發炎活性，或許便能阻止嚴重感染症狀。

如果細胞素的確是加劇新冠肺炎的因子，合理的治療方式應是降低患者體內的細胞素濃度。目前能發揮這種效果的藥物，例如tocilizumab這種單株抗體藥物，能夠封鎖IL-6的受體。不幸的是，臨床試驗結果顯示，tocilizumab幾乎無法改善症狀。因此針對新冠病毒所造成的傷害性過度發炎反應，越來越多科學家和醫生開始尋找細胞素風暴之外的原因......

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