新一波抗肥胖藥物的四個關鍵問題

文 / 阮嗣宗

很少有一種產品如此成功，以至於其製造商不再為其做廣告。但這就是減肥藥 Wegovy 五月份發生的事情。在可以為處方藥做廣告的美國，開發商諾和諾德(Novo Nordisk)取消了其電視廣告，因為它供不應求。這種名為索馬魯肽的注射藥物通過模仿一種抑制食慾的激素發揮作用，並於 2021 年被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准作為肥胖治療藥物。在一項研究中，服用索馬魯肽一年多的參與者體重減輕超過平均體重是服用模擬相同激素的老式減肥藥的人的兩倍（幾乎 16%）。麥肯齊·普里拉曼McKenzie Prillamanz8 1ul3y94《自然》期刊的<新一波抗肥胖藥物的四個關鍵問題>(Four key questions on the new wave of anti-obesity drugs)指出，「科學家們想知道誰將從中獲益最多，長期影響可能是什麼，以及治療是否會改變人們對肥胖的看法。」(Scientists want to know who will benefit most, what the long-term effects might be and whether the treatments will change views on obesity.)

過去 50 年來，肥胖率增加了兩倍

索馬魯肽獲批用於減肥治療四年前，該藥物被批准用於治療 2 型糖尿病，商品名為 Ozempic，同樣由總部位於丹麥 Bagsværd 的諾和諾德公司生產。由於醫生在批准用途之外開用 Ozempic 來減肥，因此對 Ozempic 的需求猛增。

現在，更有效的治療肥胖症的藥物正在研發中。替西帕肽 (tirzepatide) 已獲得 FDA 批准用於治療 2 型糖尿病，商品名為 Mounjaro，由禮來公司 (Eli Lilly) 在印第安納州印第安納波利斯生產，模仿兩種與飢餓相關的激素。該公司在六月的一次會議上宣布，其模仿三種激素的藥物瑞他魯肽在中期臨床試驗中顯示出有希望的減肥效果。

這些新藥都沒有被批准用於肥胖症。但治療這種情況比以往任何時候都更加緊迫。過去 50 年來，肥胖率增加了兩倍，體重過重往往會增加患其他健康並發症的風險，包括 2 型糖尿病、心臟病和某些癌症。它還可能以其他方式影響生活質量，例如限制一個人的活動範圍或因體重恥辱而導致羞恥感。

減肥藥物如何發揮作用？科學家仍然充滿好奇心

隨著這波藥物的出現，研究人員面臨著一系列新的問題。“我們目前正處於這些變革發展的動態階段，”德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心首席執行官、醫學科學家馬蒂亞斯·切爾普 (Matthias Tschöp) 說道。“我們仍然充滿好奇心。”

藥物如何發揮作用？

這些藥物似乎可以降低人們的食慾，但具體如何做到這一點仍在研究中。索馬魯肽是這波浪潮中第一個獲得批准的藥物，它模仿一種稱為胰高血糖素樣肽或 GLP-1 的激素。這種激素是腸道中對食物的反應而產生的，並指示胰腺產生胰島素。GLP-1 激素模擬物最初是為了治療 2 型糖尿病而開發的，在這種糖尿病中，身體產生的胰島素過少，血糖水平升高。

GLP-1 複製品激活身體的受體，會引起飽腹感

但進行這些臨床試驗的研究人員注意到了一個令人驚訝的副作用：參與者的食慾下降。儘管最初的 GLP-1 模擬物被設計為在腸道中發揮作用，但該激素的受體也存在於與食慾調節和獎勵相關的大腦區域中。使用 GLP-1 複製品激活身體的受體（它在體內保持完整的時間比天然激素更長）會引起飽腹感，減緩胃排空並減少與進食相關的獎勵感。這可能有助於解釋服用索馬魯肽時對酒精、吸煙和賭博的渴望降低的報導。至少十年來，科學家們一直在研究 GLP-1 模擬物作為潛在的成癮治療方法，目前正在進行一些臨床試驗。

改變遊戲規則的肥胖藥物成為主流：科學家們正在學習什麼

十多年來，研究人員一直在開發模擬 GLP-1 和另一種激素——葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP) 的藥物，以觀察激活這兩種受體是否會導致體重減輕。其中一種藥物是禮來公司的 Mounjaro，在一項研究其作為肥胖治療方法的後期臨床試驗中，服用最高劑量近 1.5 年的人體重平均減輕了 21% 2。

長期以來，科學家們一直認為應該關閉 GIP 受體來誘導體重減輕，但“現在的情況是，GIP 可能與 GLP 一樣重要，甚至更重要，”Tschöp 說。6 月在加利福尼亞州聖地亞哥舉行的美國糖尿病協會會議上發表的一項短期研究發現，僅激活 GIP 受體即可減輕人類體重。激活大腦 GIP 受體的藥物似乎對治療肥胖症還有另一個好處。除了對體重的作用之外，它們似乎還能抑制 GLP-1 模擬物的一些胃腸道作用，包括噁心和嘔吐3。

三個月後體重減輕約 15%

儘管如此，一些正在開發的藥物卻起到相反的作用，抑制 GIP 受體。位於加利福尼亞州千橡市的生物製藥公司 Amgen 開發的一種候選藥物可以關閉 GIP 受體，同時打開 GLP-1 受體。早期臨床試驗中的最高劑量導致三個月後體重減輕約 15%。Tschöp 說，因為安進藥物含有一種抗體——一種比其他激素模擬物更大的分子——它可能不會到達大腦。相反，它可能只是停留在腸道中，GIP 受體失活會導致適度的體重減輕。

安進公司媒體發言人艾麗莎·斯努克 (Elissa Snook) 表示，雖然該藥物穿透大腦的能力尚未得到正式研究，但它可以進入未受血腦屏障屏蔽並負責食物攝入的區域。此外，斯努克指出，通過周圍神經系統傳輸的信號可能有助於抑制食慾，因此可能不需要直接進入大腦。

科學家們還在探索另一種腸道激素：胰高血糖素。與作用於 GLP-1 和 GIP 受體的藥物相反，激活胰高血糖素受體會通過向肝臟發出信號產生葡萄糖來升高血糖。正因為如此，研究人員再次認為應該使這些受體失活以促進健康。慕尼黑亥姆霍茲糖尿病和肥胖研究所代理所長、生物學家蒂莫·穆勒 (Timo Müller) 表示，這一結論掩蓋了胰高血糖素的能量和脂肪燃燒潛力。

令研究人員震驚的“突破性”肥胖藥物

除了產生葡萄糖外，激活肝臟的胰高血糖素受體還會啟動分解器官中脂肪的過程。它還可能通過刺激交感神經系統來增加能量消耗，從而驅動戰鬥或逃跑反應。

但與諾和諾德公司合作的穆勒表示，“任何激活交感神經系統的物質都容易導致心率和血壓升高”。這種效果在瑞他魯肽試驗中得到了體現，其中許多參與者的心率有所增加，在六個月左右達到峰值，然後隨著時間的推移而下降4。Müller 表示，這表明瑞他魯肽（開啟胰高血糖素、GIP 和 GLP-1 受體的“三重激動劑”）等藥物應該留給健康狀況良好的人。在那項中期臨床試驗中，參與者在服用最高劑量近一年的時間內平均體重減輕了 24% 4。

誰會減肥？

Tschöp 說，單獨模仿每種激素都可以減輕體重。但他們在一起協同工作，相互制約。GIP 激活會抑制 GLP-1 激活的副作用，而這兩種激素的模仿者都會刺激胰島素，防止胰高血糖素使血糖升高過高。現在，幾家公司正在開發模仿多種激素的單一藥物。至少有十種化合物正在臨床試驗中進行測試，並且可能很快就會上市。

儘管這些藥物在臨床試驗中提供了令人印象深刻的減肥功效，但它們並不是對所有人都有效。“有一小部分患者在服用 GLP-1 後體重減輕很少，”Müller 說。“為什麼會出現這種情況尚不完全清楚。”肥胖有很多影響因素，其中許多因素可能會影響某人對治療的反應。遺傳通常起著一定的作用，導致一些人更喜歡某些食物，導致飽腹感信號不平衡或以其他方式表現出來。但睡眠不足、長期壓力、營養不良和久坐的生活方式也會影響新陳代謝率和體重。

馬里蘭州貝塞斯達美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所肥胖研究辦公室聯席主任蘇珊·亞諾夫斯基 (Susan Yanovski) 表示，環境因素與體重增加的遺傳傾向相結合，創造了“一場完美風暴”。

現在，研究人員開始研究哪些人可以藉助激素模擬物來減肥。一項研究根據新陳代謝速度以及在感到飽之前需要吃多少等因素對肥胖者進行了分類。研究人員發現，在進食後不久就感到飢餓的肥胖參與者中，一種名為利拉魯肽的較舊的 GLP-1 模擬物在一年後導致的體重減輕是普通人群肥胖患者的兩倍5。

另一種方法可能涉及遺傳學。兩項針對 2 型糖尿病患者的研究 6 、 7 發現，一些影響 GLP-1 受體激活的基因突變會改變人們的胰島素和血糖水平對藥物的反應變化程度。然而，這些突變似乎與服用 GLP-1 模擬物時的體重變化無關。

三重激動劑更適合極端人群

其中一項研究的作者、英國鄧迪大學臨床研究員伊萬·皮爾森 (Ewan Pearson) 表示：“可能仍然存在多種罕見變異，導致這些藥物的減肥效果缺乏反應。” 他正在與禮來公司合作，確定誰對替西帕肽反應良好的臨床預測因子，該藥物模仿 GLP-1 和 GIP。他補充道，其他公司可能正在對自己的肥胖藥物進行類似的研究。但皮爾森說，即使不考慮遺傳學，也可能有簡單而有效的方法來預測某人的反應如何。

例如，患有 2 型糖尿病的人在服用 GLP-1 模擬物時，體重減輕的趨勢往往比未患糖尿病的人要少。儘管存在一些關於其原因的假設，但研究人員仍然無法找到原因。“如果我能弄清楚這一點，我可能會獲得一些非常好的獎品，”北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆維克森林大學醫學院的臨床研究員傑米·阿德說。Ard 為多家擁有肥胖相關藥物項目的公司提供諮詢並獲得研究經費。

某人的性別和起始體重也會影響他們的反應。在瑞他魯肽試驗中，在所有測試藥物劑量下，女性參與者平均體重減輕比例高於男性參與者。Müller 表示，動物研究表明，小鼠的起始體重越大，使用瑞他魯肽等三效藥物的減肥效果就越大。“三重激動劑更適合極端人群。”

是否存在長期風險？

此類藥物的短期副作用很明顯：噁心、嘔吐、腹瀉和其他消化相關問題。這些問題導致一些人停止服藥。一項研究發現，GLP-1 類似物會增加腸道阻塞、需要住院治療的風險9。少數服用這些藥物的人報告有自殺的想法。

這些藥物不僅可以減少脂肪。在服用索馬魯肽並對其身體成分進行評估的試驗參與者的子集中，去脂體重（包括肌肉和骨骼）幾乎佔他們減掉的體重的 40% 10。儘管如此，他們最終還是獲得了更健康的去脂體重與總體質量的比例，而減肥通常涉及減少去脂體重，無論採用何種方法。

對於那些開始使用激素模擬物進行治療並且可以承受任何短期副作用的人來說，這些藥物可能會成為減肥的終生承諾。“身體喜歡增加體重；艾莉亞·夏爾馬 (Arya Sharma) 說道，她是加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學的肥胖專家，現居柏林，為一些對肥胖感興趣的公司提供兼職諮詢服務。他說，當一個人開始減肥時，身體的反應是減緩新陳代謝並增加對食物的渴望。但“該系統並不關心你是否患有糖尿病、睡眠呼吸暫停或脂肪肝”，夏爾馬說。

超越Ozempic：全新的肥胖藥物將更便宜、更有效

抗肥胖藥物有助於減少這種反應，調整使用者的生理結構，使他們對更少的卡路里感到滿意。但對於大多數人來說，去除這種外部輔助只會導致體重反彈。因此研究人員認為，大多數開始服用這些藥物的患者會終生繼續服用某種形式的藥物。

長期使用可能會帶來負面影響。亞諾夫斯基說，風險“可能很少見，所以只有當[藥物]開始被數百萬人使用時你才會看到它們”。“或者它們可能需要很長時間，比如幾年，才能真正變得明顯。”但許多研究人員相當肯定這些藥物從長遠來看是安全的。第一個激活GLP-1受體的藥物艾塞那肽於2005年被FDA批准用於治療2型糖尿病。

對於大多數患有肥胖症的青少年來說，好處可能勝過風險

“我想說，從醫學的角度來看，我們已經有很長的歷史了，用這些藥物進行長期治療，”阿德說。臨床醫生和研究人員將繼續監測患者，但他相信沒有任何不良事件風險增加的跡象。其他接受《自然》雜誌採訪的研究人員也同意這一觀點。

為了盡量減少可能的負面影響，Tschöp 設想人們可能首先使用一種激活多種受體類型的藥物來減肥，然後改用一種較溫和的藥物。

然而，有一個群體可能會讓一些研究人員和臨床醫生更加擔憂：青少年。包括 Wegovy 在內的一些減肥藥物被​​批准用於青少年。那幾年是成長和發展的關鍵時期。在生命早期減肥是有充分理由的，因為患有肥胖症的兒童和青少年在整個成年期間往往會保持在該體重級別。但臨床醫生必須確保這些藥物不會阻止年輕人消耗正常生長所需的所有營養和蛋白質，加拿大漢密爾頓麥克馬斯特大學的兒科內分泌學家、諾和諾德和諾和諾德公司的顧問委員會成員凱瑟琳·莫里森說。位於馬薩諸塞州波士頓的 Rhythm Pharmaceuticals 致力於治療罕見遺傳性肥胖症。

儘管關於這些藥物如何影響青少年的研究較少，但莫里森表示，對於大多數患有肥胖症的青少年來說，好處可能勝過風險。“如果我們確實能夠改善他們的生活質量並改善他們的身體健康，這也是有利的，”她說。“我們不能在擔憂中忘記這一點。”

這些藥物是否改變了我們對肥胖的看法？

最新一波藥物讓研究人員和臨床醫生興奮不已。“我為病人感到高興，”Tschöp 說。“現在隧道盡頭出現了曙光。”

科學家們希望，對肥胖的生物學基礎和慢性本質的深入了解將說服保險公司支付這些藥物的費用。

穆勒說，這些藥物表明肥胖並不是因為“缺乏意志力”。他補充說，多鍛煉、少吃通常是不夠的。因為大腦指導我們什麼時候吃什麼、吃多少，所以這就是生物不平衡的所在，因此也是治療潛力所在。

但並不是每個人都有這種熱情。“有些人真的很擔心這些藥物的吸收和興奮，”加拿大維多利亞大學心理學家兼體重恥辱研究員莎拉·納特 (Sarah Nutter) 說。納特說，有些人擔心這些藥物的存在可能會加劇飲食失調和體重恥辱。

健康與體重無關？人們沒有合適的體重？

這些藥物進入了一個飲食文化和減肥社會壓力始終存在的世界。“我們需要做的是，”納特說，“更好地理解健康與體重無關。”

一項研究發現，近 30% 被認為肥胖的參與者俱有良好的心臟代謝健康，這是由血壓和膽固醇水平等因素定義的。阿爾伯塔大學專門研究兒童肥胖問題的臨床研究員、諾和諾德公司國家顧問委員會成員傑夫·鮑爾（Geoff Ball）表示，健康存在於各種體型中。“人們沒有合適的體重。”