【歐陽永叔專欄】新的便宜的減肥藥丸即將問世

塔拉·海勒TARA HAELLE發表在最新一期《國家地理雜誌》(National Geographic) 的<新的減肥藥即將問世。這是他們如何改變一切的方法。>(New obesity drugs are coming. Here's how they could change everything.)指出，模仿天然荷爾蒙的減肥藥物正在源源不絕地研發中。這種競爭最終可能會導致這些高效藥物的價格降低和供應增加，並可能用藥丸取代一些注射。(A steady stream of weight loss drugs, which mimic naturally occurring hormones, are in the pipeline. This competition may finally lead to lower prices and greater supplies of these highly effective drugs, and maybe replace some injectables with pills.)
健康保險計劃仍然不承保肥胖藥物
最近批准的另一種肥胖藥物Zepbound 擴大了控制體重的藥物選擇，但它也面臨著與同類其他減肥藥物相同的成本和獲取挑戰。此類藥物是天然腸道激素的激動劑或模擬物，影響人體的新陳代謝和大腦中的飢餓訊號。但目前核准的藥物是這些荷爾蒙的合成版本，是大分子，製造成本昂貴且耗時，這意味著消費者價格高昂，藥物短缺日益嚴重。此外，這些藥物大多是注射劑，而不是口服藥，通常需要冷藏儲存。超過十分之四的美國人——以及全世界近 20 億人——受到肥胖的影響，這些新藥治療世界上增長最快的慢性疾病的承諾與其成本和獲取問題的現實發生了衝突。
除了複雜的製造之外，市場上的減肥藥物數量較少也意味著競爭較少，推高了消費者的價格。這是一個問題，因為許多私人健康保險計劃仍然不承保肥胖藥物。儘管研究人員正在開發這些藥物的口服版本，包括更便宜、製造和分發速度更快的版本，但這些藥物尚未準備好接受美國食品和藥物管理局的審查，而且現有的口服藥物並不像口服藥物那樣有效。注射。
更容易、更便宜。它也是一種口服藥，而不是注射劑
「最大的問題是，現在不僅藥物昂貴，而且也很難將注射送到人們可能需要的地方，」溫哥華革命醫療診所的體重管理醫生兼醫療主任阿里·贊特納 (Ali Zentner “例如，在美國，權益取決於你的收入和保險——你身在何處並不重要。”
然而，同一藥物類別中的六種左右的候選藥物已經通過了臨床試驗，並且由於其中一些藥物有望在未來幾年內進入 FDA，專家們希望他們最終能夠開始擴大使用範圍，以便世界可以開始在解決肥胖在流行問題上取得進展。
正在開發中的一種引人注目的藥物是orforglipron，這種藥物類似於已經批准的激動劑藥物，但它的分子更小，使其生產更容易、更便宜。它也是一種口服藥，而不是注射劑，對儲存溫度不像注射藥物那麼敏感。儘管剛進入第 3 階段研究，但從 orforglipron 在第2 階段試驗中看到的有效性表明，更容易獲得的選擇並非遙不可及。
麥克馬斯特大學兼職教授、華頓醫學診所醫學主任肖恩·沃頓領導了這項研究，他說，現有藥物「是我們可以輕鬆使用的形式，但我們不能那麼容易地製造注射劑」。或福格利普隆。“要為全球數十億患有肥胖症的人提供每週必須服用的東西，意味著您需要一種可以到達那裡、可以大規模生產、然後以適當的方式分發的產品。 ”
令人困惑的減肥藥合集
這種新藥類別的批准速度之快導致了令人眼花繚亂且難以追蹤的名稱清單。造成混亂的一個主要原因是 FDA 批准同一種化學藥物用於不同的病症，而公司根據其治療的病症給予該藥物不同的品牌名稱。
許多人都聽說過 Ozempic，這是索馬魯肽的商品名，被批准用於治療第 2 型糖尿病。同樣的化合物索馬魯肽也被核准用於治療肥胖症，其商品名為 Wegovy。此類藥物中的另一種主要藥物是替澤帕肽，它被批准用於治療第 2 型糖尿病（名稱為 Mounjaro），以及治療肥胖症（名稱為Zepbound）。Zepbound上個月獲得批准，先前臨床試驗顯示，最高劑量的肥胖症患者體重減輕了 21% 。
這些批准的速度僅與對它們的需求相匹配，但未能跟上的是這些藥物的獲取，這主要是由於藥物短缺及其成本。
Mounjaro 的短缺情況預計將持續到 2024 年 8 月，無保險情況下每月售價為 1,023 美元。其競爭對手 Ozempic 的價格為 936 美元，而且數量也有限。這些供應問題預計將延續到 Zepbound（與 Mounjaro 相同的化合物）和 Wegovy（與 Ozempic 相同的化合物），而且價格同樣昂貴。Zepbound 的售價為1,060 美元；Wegovy 的，  1,349 美元。
Ozempic 並不是第一個上市的新型藥物，但它是第一個成為家喻戶曉的藥物，因為名人在社交媒體上分享了其超說明書使用的減肥成功經驗。當它在 2021 年被批准用於治療肥胖症時，它也是同類藥物中最有效的藥物。
但所有這些藥物（稱為 GLP-1激動劑）都是注射藥物，可模仿胰高血糖素樣勝肽-1 (GLP-1) 的作用，胰高血糖素樣勝肽-1 是一種刺激胰島素釋放的腸道激素。自 2014 年第一個 GLP-1 激動劑被批准用於治療肥胖症以來，近十年來，科學家們已經掌握了足夠的知識，可以開始擴大他們的研究範圍，將其他腸道激素納入其中。
調節食慾和治療食慾失調是透過腸道激素
芝加哥西北大學范伯格醫學院的內分泌學家羅伯特·庫什納 (Robert Kushner)為一些開發這些藥物的公司提供諮詢，他說：“這是新科學，來自在該領域工作了40 多年的人。” 。“當我們開始單獨或組合地利用這些腸道和胰腺激素的力量時，我們實際上是在一路學習。”
雖然這些新藥肯定有副作用（其中一些可能很嚴重），但它們在生物學上與過去減肥藥的不那麼出色的傳統完全不同。「我們現在第一次認識到，在某種程度上，調節食慾和治療食慾失調的途徑是透過這些腸道激素，」庫許納補充道。Zepbound 是第一個利用多種腸道激素的肥胖藥物：它模仿 GLP-1 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)，這是另一種參與代謝的激素，在肥胖中發揮作用。但 GLP-1 和 GIP 只是影響消化和其他代謝過程的數十種腸道荷爾蒙中的兩種。
隨著科學家對其他腸道荷爾蒙的功能了解更多，他們也在測試模仿這些荷爾蒙的藥物。許多即將上市的新藥模仿兩種或三種腸道激素，例如 GLP-1、GIP 和胰高血糖素。
Zentner 說，在醫學領域經常發生這樣的情況：某一類藥物的一種或兩種藥物正在開發中，然後該類別會開放更多藥物。她說，既然研究人員了解了這些不同荷爾蒙的生物學特性，「我們正處於懸崖邊」。「我們已經破解了 GLP、GIP、胰高血糖素」和其他腸道激素的密碼，因此現在科學家正在測試將多種合成形式結合在一種藥物中時會發生什麼。
新藥如何發揮作用
這些藥物以多種方式發揮作用，影響新陳代謝以及能量消耗和支出。透過刺激飯後胰島素的釋放，它們有助於減少血液中的葡萄糖循環並減少胰島素阻抗。它們還能減緩消化和胃排空，讓人們感到飽足感更久。它們刺激脂肪細胞的燃燒並減少肝臟中的脂肪。最後，重要的是，它們還會向大腦發送飽腹感信號，告訴它不僅不需要額外的卡路里，而且不需要額外的卡路里。
「我認為肥胖是一種多因素疾病，遺傳、環境、發育和行為都會影響一個人患上這種疾病的可能性，但調節體重最重要的器官是大腦，」法蒂瑪·科迪·斯坦福(Fatima Cody Stanley)說。哈佛醫學院醫學副教授和成人和兒童肥胖醫學專家。這是因為大腦在尋找和儲存食物方面非常有效，這是稀缺時期的基本功能。「當我們談論食慾調節或能量調節時，我們進化到忍受飢荒，」岑特納說。但如今許多人生活在豐富的食物之中，而大腦的進化卻沒有跟上。
岑特納說，這些新藥的優點在於它們可以阻止導致肥胖的不適當的飢餓反應。對於肥胖患者來說，即使他們在吃東西，他們的大腦仍然認為他們正在挨餓。然而，有了這些新藥，“人們不僅不會感到飢餓，而且不會再有以前的渴望或對食物的想法，因為他們的大腦並沒有挨餓。”
每天服用的藥丸，最容易獲得、最便宜的藥物
問題是它們的製造並不容易或便宜。但華頓商學院藥物 Orforglipron 的臨床試驗結果以及去年夏天美國糖尿病協會 (ADA) 年會和去年秋天肥胖協會會議上公佈的其他研究結果表明，研究人員正在尋找克服這些障礙的方法。
「我們在 ADA 看到的是可注射分子的進一步引入…體重減輕超過 25%。這是巨大的，」沃頓商學院說。但這些注射藥物面臨持續供應問題的風險。“如果我們開發出一種易於儲存、可以每天服用的藥丸，那可能是最容易獲得、最便宜的藥物。”
更好、更便宜的藥物正在研發中
即將上市的藥物試圖從三個方面改進現有藥物：許多藥物作用於多種腸道荷爾蒙以產生協同治療效果；其中一些是藥丸，它們的儲存溫度範圍更廣，使得它們可以在冷藏不太可靠的地方使用。最後，一些正在開發的口服藥物，如華頓商學院的藥物，是由較小的分子製成的，製造起來更容易、更快，因此更便宜，並且不太可能成為索馬魯肽和替澤帕肽短缺的受害者。
不同藥物中模仿和組合的主要腸道激素是 GLP-1、GIP、胰高血糖素和胰淀素（另一種由胰臟釋放的激素，可調節血糖水平、減緩消化並減少食物消耗）。
生產 Ozempic/Wegovy 的諾和諾德公司正在開發一種索馬魯肽和卡格林肽的藥物組合，它模仿胰淀素。在該藥物（稱為 CagriSema）的 2 期試驗中，患有第 2 型糖尿病的參與者的血糖降低了，體重減輕了 16%。
其他製藥公司的另外兩種藥物模仿 GLP-1 和升糖素（一種在肝臟中具有受體的荷爾蒙）。其中之一是 survodutide，其2 期試驗導致參與者體重減輕 15% 至 20%，取決於劑量。該試驗正在進行中，因此參與者仍可能損失更多。
另一種 GLP-1 和升糖素組合藥物是pemvidutide，正在針對肥胖和脂肪肝疾病進行測試。在11 月底的最新結果中，參與者體重減輕了 10% 至 20%，服用最高劑量的參與者中有近三分之一的體重減輕了 20% 或更多。
產生胃腸道副作用：噁心、嘔吐和腹瀉
然而，與索馬魯肽和替澤帕肽一樣，所有這些藥物都會產生胃腸道副作用：噁心、嘔吐和腹瀉。例如，四分之一的服用培維肽的人因副作用太嚴重而退出。
在那些試圖模仿三種腸道荷爾蒙的藥物中，進展最遠的藥物是禮來公司生產的瑞他魯肽，該公司生產 Mounjaro/Zepbound。
瑞他魯肽模擬胰高血糖素、GLP-1 和 GIP 的組合。服用最高劑量的參與者體重減輕了約24%，這是迄今為止所有減肥藥物中體重減輕最多的，其效果可與某些減肥手術類型相媲美。例如，一年後，袖狀胃切除術的平均體重減輕為體重的 25%，可調節胃束帶手術的平均體重減輕為體重的 14%。瑞他魯肽還可以減少肝臟脂肪，因此它也可能是治療脂肪肝疾病的有力競爭者。
對肥胖症最有效的口服藥物之一是諾和諾德的口服索馬魯肽，其劑量比目前的 Rybelsus 更高。它在 6 月的 ADA 會議上顯示體重減輕了15%，但該公司尚未將其提交給 FDA 批准。
專注於口服藥物
同時，服用 Orforglipron（華頓商學院團隊正在開發的藥物）的參與者在第二階段試驗中體重減輕了15%，與其他藥物相比，體重減輕了大約一半。但同樣，它是一種小分子，可以廉價且容易地製造和運輸。
「這就是為什麼那場演講如此令人瞠目結舌，」華頓商學院說。「這是相當不錯的減肥效果，但效果還不止於此。這是一種可以在這樣的實驗室中製造的化學結構，」他打著響指說道。“這是一項開創性的研究，因為如果這是真的，那麼僅僅因為價格，它就會讓所有註射劑黯然失色。” orforglipron 的 3 期試驗於 2023 年 5 月開始。
這些藥物是進展最遠的，但更多藥物正在研發中。有些藥物通常由於副作用而永遠無法獲得 FDA 批准，但專家希望那些真正獲得批准的藥物將壓低價格，同時為那些無法使用或無法獲得現有藥物的人提供更多選擇。
「對我來說，關鍵是為合適的人找到合適的工具，」科迪斯坦福說。「我們，全世界，都希望肥胖變得簡單，但它很複雜。我們對這種疾病了解得越多，我們就會發現這不是一刀切的思考過程。每個人的氣喘情況並不相同。每個人的糖尿病情況並不相同。每個人的癌症情況並不相同。但這些藥物，」她說，是醫生可以用來解決「肥胖症作為一種疾病」的最新工具。