【王烈堂專欄】氣味的生物學是一個謎

實驗室裡的氣味是新的。用業界的語言來說，這種氣味很頑固：在一個多星期的時間裡，這種氣味一直黏在被吸乾的紙上。對於研究員亞歷克斯·威爾奇科（Alex Wiltschko）來說，這是德州夏季的氣味：西瓜，但更準確地說，是紅色果肉過渡到白色果皮的邊界。「這是一種以前沒有人見過的分子，」Wiltschko 說，他經營著一家位於馬薩諸塞州劍橋市的 Osmo 公司。他的團隊創建了這種名為 533 的化合物，作為理解氣味並將其數位化的使命的一部分。如分子 533 所示，他的目標是開發一種能夠檢測、預測或產生氣味的系統，這是一項艱鉅的任務。 “如果你看看這個結構，你永遠不會猜到它有這樣的味道。”克里史密斯 Kerri Smith發表在最新一期《自然》(Nature)的<氣味的生物學是一個謎——人工智慧正在幫助解決這個問題>( The biology of smell is a mystery — AI is helping to solve it)說，科學家開始破解幫助我們感知氣味的極其複雜的密碼。(Scientists are beginning to crack the fiendishly complex code that helps us to sense odours.)

對氣味進行預測確實是一項挑戰
這是理解氣味的問題之一：分子的化學結構幾乎無法告訴你任何有關其氣味的資訊。兩種結構非常相似的化學物質聞起來可能截然不同。兩種截然不同的化學結構可以產生幾乎相同的氣味。大多數氣味——咖啡、卡芒貝爾起司、成熟的番茄——都是數十或數百種香氣分子的混合物，這加大了理解化學如何產生嗅覺體驗的挑戰。
另一個問題是弄清楚氣味如何相互關聯。就視覺而言，光譜是一個簡單的調色板：紅色、綠色、藍色及其所有旋轉的中間色。聲音有頻率和音量，但氣味沒有明顯的參數。與「桑拿」相關的可識別為「霜」的氣味位於何處？賓州費城獨立研究機構莫內爾化學感官中心的神經科學家喬爾梅蘭德表示，對氣味進行預測確實是一項挑戰。
人類氣味受體的第一個 3D 結構提供了線索
包括人類在內的動物已經進化出非常複雜的解碼系統，以適應大量的氣味分子。所有的感官訊息都由受體處理，氣味也不例外——除了規模不同。對於光，人眼有兩種類型的受體細胞：對於嗅覺，有 400 個。另外，受體蛋白本身很難處理，因此它們的外觀和功能主要是猜測。
然而，由於結構生物學、數據分析和人工智慧 (AI) 的進步，情況開始改變。許多科學家希望破解嗅覺密碼將幫助他們了解動物如何利用這種基本感覺來尋找食物或伴侶，以及它如何影響記憶、情緒、壓力、食慾等。
其他人則試圖將氣味數位化以開發新技術：根據氣味診斷疾病的設備；更好、更安全的驅蟲劑；為價值 300 億美元的香精香料市場提供價格實惠或更有效的芳香分子。至少有 20 家新創公司正在嘗試製造用於健康和公共安全的電子鼻。
馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的神經科學家桑迪普·羅伯特·達塔說，這一切都推動了嗅覺生物學研究的激增。 「氣味正在流行，」他說。
將結構與氣味聯繫起來的計算模型
即使對於專家來說，氣味分子的物理特性通常也無法深入了解它的實際氣味。
研究人員提出了一些可以將結構與氣味聯繫起來的計算模型，但早期版本往往基於相當狹窄的數據集，或者只能在氣味被校準為具有相同的感知強度時才能做出預測。 2020 年，一個團隊報告了一種模型，可以預測現實世界中的混合物彼此之間的相似程度，正確識別出玫瑰和紫羅蘭氣味劑之間的相似性，而不是與印度美食中常用的辛辣香料阿魏的相似度。
之前使用機器學習的嘗試雖然不錯，但還不是很好。例如，當研究人員舉辦創建最佳氣味預測模型的競賽時，來自 22 個團隊的演算法只能有效預測 19 種氣味描述符中的 8 種。
老鼠和狗能比最好的實驗室設備更好地檢測疾病嗎？
去年，Wiltschko 的團隊（當時隸屬於Google人工智慧研究部門）與莫奈爾大學（包括 Mainland）的研究人員合作，發布了一張利用人工智慧的氣味地圖。
他們的程序是透過向模型提供來自香水目錄的數千個分子結構描述以及每個分子結構的氣味標籤（例如“牛肉味”或“花香”等術語）進行訓練的。
然後，研究人員將人工智慧系統與人類的鼻子進行了比較。他們培訓了 15 名小組成員，使用 55 個標籤（例如“煙熏”、“熱帶”和“蠟質”）對數百種香氣進行評級。
人類很難完成這項任務，因為氣味太主觀了。 「沒有放諸四海皆準的真理，」梅蘭德說。大多數氣味描述也缺乏細節。對於一種氣味，小組成員選擇了「尖銳、甜美、烘焙、黃油味」等字眼。一位調香大師被要求描述同樣的氣味，他指出「滑雪小屋，沒有火的壁爐」。 「這讓你看到了差距，」梅蘭德說。 “我們的字典還不夠好。”儘管如此，人類小組是提出一致的氣味描述符的最佳可用具之一，因為不同氣味的小組的平均排名往往是穩定的。
與平均群體評估相比，僅使用這些分子的結構，人工智慧演算法在預測化合物的氣味方面表現出色（參見「相同但不同」），並且比典型的個人嗅探器表現更好。儘管它產生的地圖非常複雜（有超過 250 個維度），但它能夠按類型對氣味進行分組，例如肉味、酒精味或木質味。
大陸表示，演算法的徹底性有助於其執行。人類可能會將某種氣味評價為果味，但忘記將其評價為甜味。該模型詳盡而耐心，每次都會考慮所有可能性。
Maine 和 Osmo 團隊目前正在研究的一項挑戰是，弄清楚模型是否可以根據化合物的成分來預測化合物的混合物的氣味。另一個目標是讓模型設計新的氣味，例如模仿特定氣味的化學物質，或更安全、更永續或可生物降解的化學物質。
英國雷丁大學風味化學家 Jane Parker 幫助氣味映射團隊對其化合物進行品質控制，她表示，人工智慧可能無法單獨做到這一點。 「這個模型可以讓你了解什麼是可行的，」她說。但人類化學家和調味師的專業知識和獨創性——加上他們訓練有素的鼻子——對於創新仍然是必要的。
神秘程式碼
對於專家和業餘嗅探者來說，用於氣味檢測的生物設備是相同的。鼻子有數百萬個嗅覺神經元，每個神經元通常只表達一種類型的氣味受體（OR）。編碼它們的基因家族於 20 世紀 90 年代初被發現，並為琳達·巴克 (Linda Buck) 和理查德·阿克塞爾 (Richard Axel) 贏得了 2004 年諾貝爾獎。
這些受體類型中的每一種都可能識別一種或多種氣味劑，並且每種氣味劑可能被不止一種受體識別。大約 400 個人類 OR 總共可以對萬億種不同的化學物質做出反應。加州大學舊金山分校的生物化學家阿什什·曼利克 (Aashish Manglik) 表示，這是一個極其複雜、精心調整且靈活的系統，而且它也必須如此，因為自然界的化學成分極其多樣化。 “產生氣味的化學物質種類繁多。”破解氣味密碼的一個重要步驟是了解受體的樣子以及它們如何辨識化學物質。但眾所周知，它們很難研究。 “它們是最難處理的膜蛋白，”Manglik 說。許多都太不穩定，無法在實驗室的細胞中表達，也無法產生足夠的蛋白質進行分析。
研究嗅覺神經科學
科學家破解了昆蟲的兩個OR 的結構。紐約洛克菲勒大學的感覺神經科學家凡妮莎·魯塔(Vanessa Ruta) 表示，這些受體與哺乳動物的受體類型完全不同，儘管它們協同工作的嗅覺「邏輯」可能相似。這兩種結構。
去年，又出現了兩個來自小鼠嗅覺系統的受體結構。它們都能感覺到一堆化學物質，這些化學物質具有明顯令人討厭的魚腥味、麝香或腐臭味，其中許多是動物體味的關鍵成分。
Manglik 表示，要獲得這些結構需要一些“時髦的方法”，因為 OR 在實驗室中很難生長。但去年，他的團隊成功發表了第一個與氣味劑結合的人類嗅覺受體的蛋白質結構。
在嘗試了幾乎所有可能的 OR 後，Manglik 和同事發現了一種在鼻子外、腸道和前列腺中豐富表達的蛋白，因此可以更容易地在常用細胞系中製備。它是一種名為 OR51E2 的受體，它會對化學物質丙酸鹽做出反應，丙酸鹽具有刺鼻的起司味。
使用冷凍電子顯微鏡，研究團隊觀察了丙酸鹽如何與小口袋中的受體結合，以及這種結合如何改變受體的形狀並向前傳遞訊息。巴克說，看到這個結構“真的令人興奮”，他的實驗室位於華盛頓州西雅圖弗雷德·哈欽森癌症中心，研究嗅覺神經科學。
但OR 可以檢測到如此多的氣味物質，以至於“一個OR 的結構無法告訴我們太多信息”，北卡羅來納州達勒姆杜克大學的嗅覺生物學家Hiro Matsunami 說，他與Manglik 合作研究了OR51E2。
除了嘗試種植更多的手術室外，松波和他的同事也嘗試透過重新設計手術室來理解手術室。他們使用 OR51E2 和兩打類似受體的零件製造了一些合成受體。他們比對了這些現有 OR 的氨基酸序列，並選擇每個位置最常見的氨基酸來構建平均或「一致」結構。然後他們在細胞中表達了該結構。當他們將合成結構與現實生活中的對應物 OR51E2 進行比較時，它的外觀和行為就像它的兄弟姐妹10一樣。
科學家已經鑑定出僅與約 20% 的人類 OR 結合的氣味分子
接下來，他們嘗試建立另一個基於未公開結構的 OR 的平均受體 - OR1A1 - 它可以識別多種氣味，包括一些水果味、花香和薄荷味。他們使用計算模型來探索它如何與兩種都有薄荷醇氣味的化合物結合。化合物在不同位置與受體結合。
研究小組認為，不同的氣味劑可能以不同的方式參與單一 OR。這將有助於解釋氣味代碼的複雜程度，並且可以解釋為什麼兩種不同的化學物質可能具有相似的氣味，或者為什麼化學相似的化合物聞起來如此不同。例如，複合香芹酮有兩種互為鏡像的品種：一種是留蘭香的氣味，另一種是香菜或蒔蘿的氣味。 「一定有一種受體可以解釋這一點，」松浪說。
一些研究人員正在使用機器學習來加速對結構及其首選化學夥伴的搜尋。目前，科學家已經鑑定出僅與約 20% 的人類 OR 結合的氣味分子。
夢想的終點是收集數百個 OR 的數據
蛋白質預測演算法 AlphaFold已經提出了哺乳動物氣味受體的數千種結構。機器學習和建模幫助 Matsunami 和他的同事篩選了數百萬種化合物，看看哪些化合物可能與兩個候選 OR 結構結合。他們發現其中一種分子有橙花的氣味；另一種是濃烈的蜂蜜味。
Manglik 說，夢想的終點是收集數百個 OR 的數據，以及它們的活化如何與數百萬種氣味劑的化學相匹配。
一旦氣味被受體處理，這些訊息就會傳遞到位於鼻樑後面的稱為嗅球的大腦區域，然後傳遞到嗅覺皮質。訊息進入皮質之前的嗅覺迴路已被充分了解，特別是在果蠅和小鼠等模型生物中。但嗅覺皮層更是個謎。 「很難弄清楚那裡發生了什麼，」巴克說。
許多研究人員希望了解來自受體的訊息如何在大腦中組織，以及控制感知的規則。
人的鼻子可以偵測1兆種氣味
達塔說，另一個大的未知數是嗅覺系統如何與其他重要的大腦迴路相互作用，例如控制運動或導航的迴路。包括他自己的實驗室在內的幾個實驗室對動物如何主動感知氣味以及接近或遠離氣味感興趣。
在昆蟲的大腦中，在某種程度上捕捉氣味和行為之間的聯繫已經成為可能。例如，在果蠅中，科學家可以在單一系統中探索化學結構、受體和大腦。 「在昆蟲中，你可以開始跨越整個譜系，」魯塔說。
昆蟲的嗅覺也與人類健康有關。蚊子進化來嗅出人類的氣味，許多昆蟲捕食人類賴以生存的農作物。去年 11 月，Osmo 宣布從華盛頓州西雅圖的比爾及梅琳達蓋茲基金會撥款 350 萬美元，旨在發現和生產能夠驅除、吸引或消滅攜帶疾病的昆蟲的化合物。
同時，檢測氣味也是一門大生意。對於某些任務和應用，「電子鼻」已經投入商業使用：有些設計用於檢測食物中的氣味或拾取廢水中的氣味。人們正在對它們進行深入研究，以用於診斷結核病、糖尿病和各種癌症等疾病。
但自然嗅覺仍然具有優勢，即使沒有完全了解大腦如何處理氣味，科學家也可以利用生物鼻子來改善化學感測，以實現安全、保障或醫療保健。
典型的例子是嗅探犬，廣泛用於感知爆炸物或麻醉品中的化學物質，但這些動物的訓練成本很高，而且它們能檢測到的東西也有限。
生物鼻子是最好的化學探測器
Rinberg 的團隊致力於將動物氣味檢測與數位氣味檢測結合。他們在小鼠身上開發了一種鼻子-電腦介面13，當小鼠聞到不同的化合物時，使用電極記錄來自嗅球的訊號。研究人員可以從神經活動中解碼氣味特徵，然後使用這些模式在自然條件下標記這些氣味。他們的設備目前由 Rinberg 共同創立的一家名為 Canaery 的新創公司開發，該設備保留了動物嗅覺的精確性，而研究人員無需訓練動物做出反應。 「生物鼻子是最好的化學探測器，」林伯格說。 “整個機器很難被擊敗。”
儘管生物學具有突出的地位，但許多科學家夢想有一天數位氣味感測器能夠與其他感官相媲美。 「智慧型手機可以進行影像和音訊識別，」魯塔說。 “但對於嗅覺來說，沒有什麼比這更好的了。”
儘管研究人員知道生物鼻子的工作原理如何，但他們仍然有很多懸而未決的問題。對巴克來說，最簡單的姿勢可能是最難回答的。她說：「如果能知道你如何感知某種特定的氣味，那就太好了。」例如，大腦如何在鼻子之外產生玫瑰的感覺，以及如何將其與魚的本質區分開來。 「大腦中是如何發生這種情況的？沒有人知道，」她說。 “我們還沒有解決這個問題的技術。”