美國藥物政策如何傷害全世界的癌症病人

文 / 洪存正

2021 年8 月，印度孟買奈爾醫療醫院的腫瘤學家阿莫爾·阿卡德(Amol Akhade) 收到了一封來自瑞士製藥商羅氏公司的電子郵件，推薦使用一種名為atezolizumab 的藥物來治療一種特定類型的乳腺癌。阿卡德很驚訝。因為當月，羅氏在美國撤回了該藥物（儘管該藥物仍被批准用於治療其他類型的癌症）。喬蒂·馬杜蘇達南Jyoti Madhusoodanan發表在最新一期《自然》(Nature)的<有爭議的美國藥物政策如何傷害全世界的癌症病人>( How a controversial US drug policy could be harming cancer patients worldwide)指出，「FDA 的加速審批流程旨在幫助人們獲得救命藥物。但溝通上的差距可能意味著人們正在接受已知無效的治療。」(The FDA’s accelerated-approval process was designed to help people access life-saving drugs. But gaps in communication could mean that people are undergoing treatments known to be ineffective.)

atezolizumab在 100 個國家獲批用於治療三陰性乳腺癌

對於所討論的乳腺癌類型（稱為三陰性乳腺癌，因為它缺乏三個關鍵蛋白質標誌物），atezolizumab 於 2019 年通過美國食品和藥物管理局 (FDA) 的加速審批計劃上市。加速審批是一個快速通道流程，旨在比傳統藥物審批更快地將急需的藥物送到病人手中。但一項後續研究發現，atezolizumab 對腫瘤生長影響不大，並且接受該藥物治療的病人在治療後存活兩年的可能性低於未接受該藥物治療的病人。。當 FDA 在 2021 年收到這些數據時，表明加速批准不再合適，羅氏撤回了用於這種乳腺癌的藥物。總部位於阿姆斯特丹的歐洲藥品管理局 (EMA) 也發生了同樣的事情，但其他地方則不然。

例如，在印度，該藥物仍被批准用於治療三陰性乳腺癌，但羅氏至少在 9 月之前仍繼續推廣該療法，Akhade 表示這一事實「相當令人震驚」。「美國和國外的三陰性乳腺癌病人並沒有什麼不同，」他說。「我們不能有這樣的差別待遇。」 當被問及對病人的責任時，開發 atezolizumab 的羅氏位於加利福尼亞州舊金山的子公司基因泰克 (Genentech) 表示，該藥物仍在 100 個國家獲批用於治療三陰性乳腺癌。該公司在一封電子郵件中表示：「我們所有的藥品都嚴格遵守當地所有醫療機構的監管和促銷要求。」

26 種藥物退出，68 種藥物仍在等待

美國的加速批准是基於臨床研究，這些研究表明對健康有益，但不一定能充分證明。該過程優先考慮速度而不是確定性，並且要求公司完成後續研究以確認治療的益處。費城賓夕法尼亞大學的生物倫理學家霍莉·費爾南德斯·林奇表示，這是一個「非常合理的妥協」，「只要我們能夠快速可靠地獲得確鑿證據」。

但該計劃存在一些複雜問題，引起了爭議。公司並不總是及時進行研究，FDA 也並不總是善於執行這些研究。研究人員指出，在驗證性研究中失敗的藥物的停藥時間中位數為四年；有時需要幾十年。一些備受矚目的加速審批也引起了人們的關注。專家擔心，用於支持阿爾茨海默病藥物阿杜卡單抗獲得批准的證據不足；三名 FDA 顧問辭職以示抗議。其他專家抱怨說，這一過程使公司能夠銷售昂貴的藥物在沒有足夠證據的情況下，為絕望的父母提供罕見的兒童疾病。目前有近 200 種癌症治療方法通過此途徑獲得批准。後續研究已導致 26 種藥物退出，68 種藥物仍在等待確鑿證據（參見「抗癌藥物在路上」）。

臨床醫生和病人通常將 FDA 的批准視為一個開關

在藥物加速批准和後續結果發布之間的時間內可以開出很多處方。如果這些結果呈陰性，那麼在最終停藥之前甚至之後，仍然可以向許多人開出該藥物，特別是當專業醫療機構建議使用該藥物時。由於許多國家使用 FDA 的決定來指導自己的監管政策，因此加速批准的影響超出了美國邊界。

林奇說，問題的核心是溝通失敗——無論是在後續研究的結果上還是在加速批准本身的性質上。「臨床醫生和病人通常將 FDA 的批准視為一個開關——藥物要麼獲得批准，要麼未被批准，」她說。但事情沒那麼簡單。

加速審批計劃於 1992 年設立，是 20 世紀 80 年代艾滋病毒流行期間活動人士和倡導者努力的結果。當時，面臨致命疾病的人們願意接受一點不確定性，以換取更快的獲取。它允許製藥商使用「替代」終點來衡量治療的所謂益處。例如，對大多數癌症藥物的研究估計一種治療方法是否可以暫停腫瘤的生長（無進展生存期），而不是關注腫瘤消退或延長壽命等指標。儘管這一終點被認為與更長的壽命相關，但這種聯繫的證據卻是混雜的。

增強抗癌 T 細胞的競賽

康涅狄格州紐黑文耶魯大學衛生服務研究員雷什瑪·拉馬錢德蘭 (Reshma Ramachandran) 表示，替代終點和更直接終點之間的區別並不總是顯而易見，即使對臨床醫生來說也是如此。「製造商讓加速審批看起來就像任何其他審批一樣。事實並非如此，這種程度的不確定性並沒有真正傳達給臨床醫生，」她說。

賓夕法尼亞大學的醫學腫瘤學家拉維·帕里克 (Ravi Parikh) 經常在不同藥物使用的證據迷宮中穿梭。他解析臨床試驗的數據以及國家綜合癌症網絡 (NCCN) 等團體提供的指導，這是一個由美國臨床癌症中心組成的非營利聯盟，總部位於賓夕法尼亞州普利茅斯會議，幫助為從業人員制定指南。帕里克發現加速批准的藥物可以幫助他的病人延長壽命。但他有時不確定新藥物對有需要的人是否有好處。「儘管它們可能沒有那麼有效，但人們還是很想使用它們，」他說。

批准的免疫治療藥物後來被發現不如舊的化療藥物

為了了解其他人如何應對這種傾向，帕里克和他的同事回顧了醫生對五種癌症藥物加速批准的反應，這些藥物後來因缺乏確鑿證據而被撤回。他們發現，當治療可用時，臨床醫生很快就會尋求治療。大約四分之一的符合條件的人獲得了加速批准藥物。「大多數這些藥物的最高使用期是在批准後的第一年內，」帕里克說。當進一步的證據未能證實藥物的有效性時，使用開始放緩，但並沒有停止。即使在藥物被撤回後，臨床醫生仍繼續向 10% 的符合條件的人開出加速批准藥物。對於某些膀胱癌，獲得加速批准的免疫治療藥物後來被發現不如舊的化療藥物有效。「在許多情況下，以前的護理標準更好，」帕里克說。

臨床醫生必須考慮新藥成本和副作用

帕里克說，如果它們與現有的選擇相當，臨床醫生必須考慮成本（新藥的成本通常要高得多）和副作用的差異。「出於這個原因，使用它可能仍然存在一些缺點，即使它並沒有變得更糟。」至於為什麼醫生在停藥後還要開藥，帕里克將其歸結為習慣。「醫生習慣開藥，」他說。「改變需要時間。」NCCN 向臨床醫生提供的指南可以強化這些習慣——不僅因為臨床醫生依賴這些指南來製定治療計劃，還因為該指南決定了聯邦醫療保健報銷。拉馬錢德蘭說，知道病人將獲得特定藥物的報銷會影響臨床醫生的選擇。

Ramachandran 和她的同事對 2016 年至 2018 年間獲得加速批准的 36 種藥物進行了分析，發現 NCCN 指南的更新方式不一致。如果 FDA 在強有力的驗證性試驗的基礎上將某種藥物轉為完全常規批准，NCCN 指南通常會反映這一決定。但該建議在 FDA 撤回後不太可能更新。

FDA 的規定決定了很多國家的監管機構

NCCN 發言人在給Nature 的電子郵件聲明中表示，該指南定期更新，「以始終反映當前的治療情況和 FDA 批准狀態」。拉馬錢德蘭說，直到最近，臨床醫生才更加意識到加速批准的藥物可能依賴於模糊的證據，而這是美國醫生組織等倡導團體努力的結果。加速批准的影響可能會蔓延到美國境外。低收入和中等收入國家的監管機構有時依賴 FDA 和 EMA 做出的決定。有些缺乏自己的監管框架，因此在世界衛生組織的指導下直接遵循 FDA 的決定。「特別是在拉丁美洲，FDA 的規定決定了我們監管機構所做的很多事情，」墨西哥城國家醫學科學和營養研究所的腫瘤學家恩里克·索托 (Enrique Soto) 說。Soto 說，部分原因是在 COVID-19 大流行期間監管長期拖延，即使沒有墨西哥當局的監管批准，FDA 和 EMA 批准的藥物也被允許考慮使用。

FDA 仍然被視為監管審查和批准方面的黃金標準

對於擁有自己的監管機構中央藥品標準控制組織 (CDSCO) 和其他機構的印度來說，FDA 對藥品的立場可能非常有影響力。「FDA 仍然被視為監管審查和批准方面的黃金標準，」拉馬錢德蘭說。「他們在國際領域發揮著巨大作用，為應該接受哪些證據設定了標準。」

但是，索託說，在這個過程中經常會丟失具體使用哪種 FDA 批准途徑或測量哪些替代終點的細微差別。「加速批准的概念在美國之外鮮為人知，」索託說。

FDA 發言人在一份電子郵件聲明中表示：「FDA 不對銷往美國以外市場的藥品進行監管。然而，該機構鼓勵全球監管合作和協調，以提高藥物開發和上市後安全監測的效率。」對於治療三陰性乳腺癌的 atezolizumab，CDSCO 在 FDA 於 2019 年 3 月批准加速批准後允許該藥物使用，但並未反映 FDA 的後續行動。

國際藥物監管機構現在應該超越 FDA 和 EMA

在 2022 年 2 月的一篇評論中，Akhade 和他的同事報告了阿特珠單抗和其他九種去年在美國撤回的加速批准藥物是如何發生這種情況的。儘管製造商利用加速審批在低收入和中等收入國家推廣這些藥物，但當數據無法支持其繼續使用時，他們並沒有在這些國家撤回這些藥物。「公司應該對全球的病人負責，」阿卡德說。「這是一種道德責任。」

經過製藥商與 CDSCO 於 2022 年 6 月進行討論後，atezolizumab 仍然被批准用於三陰性乳腺癌。「我們所有的藥物都嚴格遵守當地所有醫療保健機構的監管和促銷要求，」基因泰克發言人在給《自然》雜誌的電子郵件中表示。CDSCO 沒有回應置評請求。

加拿大金斯頓女王大學的醫學腫瘤學家 Bishal Gyawali 與 Akhade 共同撰寫了這篇評論，他表示，國際藥物監管機構現在應該超越 FDA 和 EMA 尋求指導。他說，不同國家的某些癌症發病率不同，低收入和中等收入國家應優先為與其人口最相關的藥物提供藥物，而不是依賴 FDA「作為替代品」。

共同承擔保護全球癌症病人的責任

但加拿大哈利法克斯達爾豪斯大學的藥品法研究員馬修·赫爾德表示，FDA 仍然是一個國際標準，因為世界各地的監管機構沒有同等的資源。因此，他說，需要共同承擔保護全球癌症病人的責任。「世界衛生組織需要更認真地對待 FDA 等現有系統的問題，」他說。「我們需要就協調進行更誠實的對話。」

改革是可能的——至少在美國是這樣。2022年底，美國政府頒布了《食品和藥品綜合改革法案》（FDORA），旨在使加速審批流程更加透明，並賦予 FDA 更大的權力來確保藥品製造商完成驗證性研究。「這是對希望的投票」：第一個針對肌肉萎縮症的基因療法即將獲得批准，但它會起作用嗎？

FDA 決定的專業指南可以減少潛在的危害

FDA 現在要求公司在申請加速批准之前開始臨床試驗，收集常規批准所需的數據。它還開始重新評估之前的加速批准，這一過程導致了高調的撤回。其他保障措施賦予 FDA 更多權力，以確保公司在需要時撤回藥品。「FDORA 在加強 FDA 的監督方面做了很多好事，」Ramachandran 說。但她補充說，長期利益取決於其實施，尤其是 FDA 是否有能力「發揮更大的作用，不僅向製造商、而且向病人和臨床醫生明確當時的證據水平」的批准。

帕里克表示，可以通過在初步研究期間收集更多數據來進一步加強加速審批計劃。例如，研究人員可以追踪該治療是否可以幫助人們比標準臨床治療通常觀察到的生存時間更長。帕里克說，臨床研究中的藥物與現實世界數據的比較並不完美，但仍有助於指導決策。Ramachandran 說，更準確地反映 FDA 決定的專業指南可以減少潛在的危害。「指南明確說明藥物何時通過加速審批途徑，這是非常容易實現的目標。」

NCCN 的一位發言人表示，支持藥物使用的證據詳細信息並未包含在指南中，但包含在為臨床醫生提供的其他 NCCN 資源中。

在國際上傳播這一信息還可以幫助低收入和中等收入國家的監管機構在做出決策時權衡加速批准藥物的利弊。赫爾德表示，加速批准藥物所帶來的不確定性使它們成為「迄今為止風險最高的藥物」。他補充說，在這一信息傳播開來之前，低收入和中等收入國家的監管機構依賴 FDA 的加速審批決定可能會「弊大於利」。