腦中第七感

撰文／吉普尼斯（Jonathan Kipnis）
翻譯／謝伯讓
科學人/ 2018.09
Illustration byMark Ross

數十年來，解剖學教科書告訴我們，身體中最複雜的兩個系統神經系統和免疫系統，其結構和運作方式幾乎毫不相干。傳統知識認為，神經系統負責指揮身體的運作，而免疫系統負責防禦和保護身體。在健康個體身上，兩者功能從不交疊，只有在某些疾病或外傷發生時，免疫細胞才會進入腦中並展開攻擊。

但近年一些新的研究發現，推翻了先前對這兩個系統的了解。越來越多證據指出，無論個體生病或健康，神經系統和免疫系統都保持互動，例如當腦部受傷時，免疫系統會提供支援；免疫系統也可幫助大腦面對壓力，並協助許多重要認知功能，例如學習和社交行為。

此外，免疫系統在保衛身體、偵測體內微生物之外，也會把訊息傳遞給腦部，就像我們的眼睛和耳朵會把視覺和聽覺訊息傳遞給大腦。換言之，神經系統和免疫系統互相交流的程度遠比我們過去所知的還頻繁，甚至可說是緊密連結。

在神經免疫學這門新興的研究領域中，科學家目前所知只能算剛起步。但已經確定的是，腦部對於免疫訊息的反應，以及免疫訊息對大腦迴路的控制和影響，不但是我們了解許多神經疾病（例如自閉症和阿茲海默症）的關鍵，也有助於我們發展新療法。我們治療這些神經疾病時常常遭遇挫折，因為大多數藥物都無法穿越血腦障壁進入腦部。神經免疫學的發現則指出了一個迷人的可能性：從免疫系統下手，可能會更有效。

神經免疫各司其職
中樞神經系統由腦與脊髓組成，共同指揮身體所有功能。由於腦負責的功能極廣，腦的基本運作單位是神經元，神經元佔據了腦部大約一半的空間，人腦中約有1000億顆神經元以及約100兆個連結（突觸）。

神經元與其他各種細胞（例如膠細胞）共同構成了腦實質（brain’s parenchyma），腦實質是負責處理龐大資訊的結構。其他重要角色包括了基質細胞（stromal cell），負責為腦實質提供物理性的支撐，此外還有內皮細胞，內皮細胞除了構成血管以提供腦部養份，還形成血腦障壁，阻止來自身體的各種物質進入腦部。

至於免疫能力，可分為先天免疫力（innate immunity）和適應性免疫力（adaptive immunity）。先天免疫力比較原始，是身體對抗病原體的第一道防線，大約是10億年前由某些細胞演化出來，可快速偵測並消滅病原體、但較缺乏精確度的免疫能力。先天免疫力會啟動發炎反應，讓白血球齊聚於感染部位，分泌蛋白質來誘發熱和腫脹以限制並破壞病原體。
適應性免疫力則是較晚演化出來的機制，主要是藉由T淋巴球（或稱T細胞）和B淋巴球來辨識特定病原體，並發動相對應的標靶攻擊。

在理想情況下，所有適應性免疫細胞都只針對外來病原體，不會攻擊自體蛋白質或細胞。但約有1%的人，適應性免疫力失控，會攻擊自身組織，造成多發性硬化症、關節炎與某些類型的糖尿病等自體免疫疾病。不過，免疫系統整體來說仍相當不錯，99%的人的免疫系統只會把外來病原體當成攻擊目標。

過去認為，免疫系統的運作原理是區辨自身組織和外來組織，但後來較複雜的理論出現了。1990年代，美國國家過敏與傳染病研究所的免疫學家麥辛格（Polly Matzinger）主張，免疫系統不只可辨識外來病原體，還可找出體內受傷的組織。這個論點稍後獲得研究支持：科學家發現，受傷、被感染或損壞的組織會釋出某些化學分子。這些分子吸引免疫細胞的注意，誘發一連串連鎖反應來啟動免疫系統。

免疫細胞會聚集到受傷部位並消滅（至少試圖消滅）引發警報的病原體或受傷組織。還有實驗發現，當適應性免疫力受到抑制時，會加快腫瘤的發展，而受傷組織的復原過程則會變慢。

重寫教科書
這些發現顯示，過去視為相當精準、專門保護身體對抗外來病原體的免疫系統，事實上守備範圍更廣：免疫系統負責調節身體組織，讓體內生理機制在面對各種問題時保持平衡，無論問題的根源來自內部或是外來入侵者所致。

但直到最近，科學家仍確信免疫系統的守備範圍並不包含中樞神經系統。早在1920年代研究人員就發現，健康的腦中含有中樞神經系統才有的某種免疫細胞，稱為微膠細胞。身體中的其他免疫細胞（稱為周邊免疫細胞）一般不會出現在腦中，因為血腦障壁會把周邊免疫細胞阻擋在腦部外。

諾貝爾生醫獎得主、英國生物學家梅達華（Peter Medawar）在1940年代發現，當腦部面對外來組織時，其排斥反應比身體其他器官面對外來組織的反應慢。梅達華認為，腦是「免疫豁免」器官，也就是不受免疫系統管轄。

不過當腦部遭感染或受傷時，周邊免疫細胞會出現在腦實質和脊髓中。小鼠研究也顯示，周邊免疫細胞會導致虛弱與癱瘓。根據這些發現，科學家認為中樞神經系統和免疫系統彼此沒有關係，只有腦部發生病變時，周邊免疫細胞才會進入中樞神經系統開戰。

周邊免疫細胞究竟如何在此情況下突破血腦障壁進入腦部？目前科學家仍不清楚。有可能是腦部發生病變時，血腦障壁出現變化、允許周邊免疫細胞通過。1992年，美國史丹佛大學的神經學家史坦曼（Lawrence Steinamn）與同事發現，當小鼠罹患了類似多發性硬化症的疾病時，周邊免疫細胞會分泌一種整合素α4β1，讓周邊免疫細胞得以通過血腦障壁。而藥物Tysabri可抑制整合素和內皮細胞的作用，是目前治療多發性硬化症最有效的藥物之一。

神經系統和免疫系統井水不犯河水的理論盛行了數十年，但並非所有人都沒有異議。有些人很好奇，如果免疫系統真的是身體對抗病原體的頭號武器，為什麼中樞神經系統放棄使用這套防禦系統？上述理論的支持者認為，因為血腦障壁已擋住大多數病原體，所以腦不需配合免疫系統的運作，尤其免疫系統可能給腦部帶來麻煩，例如它可能攻擊神經元。

懷疑者則指出，有許多病毒、細菌和寄生蟲都可進入腦部。當此現象發生時，免疫系統不但不會忽視這些入侵者，還會迅速前往腦部對抗它們。腦中鮮少存在病原體的原因，或許並不是血腦障壁有效阻擋了它們，而是免疫系統有效擊敗了病原體？的確，一些研究已顯示，當免疫系統受到抑制時，中樞神經系統很容易出現問題。

腦中存在免疫系統的利弊
除了這些論點，越來越多人逐漸正視免疫系統對受損身體組織的幫助，研究人員也重新檢視免疫系統在中樞神經系統所扮演的角色。當他們仔細觀察脊髓受傷的老鼠和小鼠時，發現中樞神經系統充滿了免疫細胞。

1990年代，以色列魏茲曼科學學院的神經免疫學家史瓦茲（Michael Schwartz）發現，受傷的中樞神經缺乏周邊免疫細胞會加劇神經元死亡並破壞腦功能；相反地，如果提升免疫反應，神經元存活率則會提高。

美國休士頓衛理公會醫院的神經學家艾波（Stanley Appel）與加州大學爾灣分校的神經科學家布洛頓—瓊斯（Mathew Blurton-Jones）發現，缺乏適應性免疫力的基因改造小鼠，其肌萎縮性偏側硬化症（ALS）與阿茲海默症的惡化速度比對照組小鼠更快；若恢復小鼠的適應性免疫力，則能減緩疾病的惡化速度。這些結果支持了先前的猜測：免疫細胞可幫助神經元，而非只傷害神經元。

乍看之下，免疫系統介入並保護受傷的中樞神經系統並不合理。當中樞神經系統受傷時，免疫系統會啟動發炎反應，分泌有毒物質來對抗病原體。在某些情況下，還會清除受傷的細胞，如此才能恢復健康。發炎反應是一種不精準的防禦機制，在消滅壞人時，也會波及好人。

在身體其他組織中，這種連帶損害是可容忍的，因為組織會再生。但中樞神經系統的組織再生能力有限，換言之，免疫系統對中樞神經系統的傷害通常是永久的，因此，免疫系統的介入通常是弊大於利。但是中樞神經系統的免疫反應，或許只是免疫系統幫助中樞神經系統維持正常運作的一種延伸而已。

面臨心理壓力時
以色列本古里昂大學的內分泌學與微生物學家科恩（Hagit Cohen）與我合作研究發現，經歷過壓力刺激的小鼠（例如聞到天敵的氣味）會立刻出現壓力反應：牠們躲在迷宮中不願意探索。90%的小鼠其壓力反應在幾小時或幾天內消失，但其他10%的小鼠其壓力反應會持續數天至數週，這些小鼠可做為創傷後壓力疾患（PTSD）的實驗動物模型。

有趣的是，當小鼠缺乏適應性免疫力時，其PTSD症狀的發生率會增加數倍。我們首度獲得了證據，這些結果顯示免疫系統不只可在腦部受到感染時提供幫助，腦部歷經心理壓力時同樣也可以給予援助。此外還有一些證據顯示，免疫系統和人類的PTSD也有關聯。

雖然學習時承受的壓力，不像掠食者出現時那麼大，但壓力仍存在。例如我們在準備考試、甚至是煮一道沒做過的菜餚時，其實都面臨壓力。當我們無法面對壓力時，學習過程是否會受阻呢？為了測試這項假說，我和同事比較了正常小鼠和缺乏適應性免疫力的小鼠的各種學習表現。結果發現，缺乏適應性免疫力的小鼠在面對需要空間學習和記憶力的作業時（例如找出大水池中看不見的平台位置），表現比對照組差。我們還發現，缺乏適應性免疫力的小鼠不只有空間學習障礙，社交行為也有問題：牠們喜歡和無生命的物體相處，而不喜歡其他小鼠。
當越來越多證據支持免疫系統對各種腦功能都很重要時，新的問題也逐一浮現。其中一個問題是：免疫系統如何影響中樞神經系統？畢竟，除了微膠細胞，沒有其他免疫細胞會出現在健康個體的腦實質之中。有一種蛋白質稱為細胞素，提供了一些線索；細胞素是由腦部周邊免疫細胞所分泌，它會影響腦部運作。

細胞素可能並非從血腦障壁進入腦部，直接影響迷走神經（這些神經從腦延伸到腹部）。目前證據顯示，腦膜中的免疫細胞也是影響腦功能的細胞素來源之一。這些免疫細胞如何進入腦膜？如何在其中循環並製造細胞素？這些都是現今熱門的研究主題。

腦中的淋巴循環
我和同事最近找到一項可能可回答上述問題的有趣發現，這項發現和身體如何清除毒素與廢物有關。一如房子中有兩種水管，一種提供乾淨的水、一種排出廢水，身體組織中也有兩種管線：攜帶氧氣和養份的血管，以及負責清除組織所產生的毒素和廢物的淋巴管。淋巴管也負責把抗原從組織運送到該部位對應的淋巴結中，免疫細胞在淋巴結中檢視來自組織的訊息，一旦發現問題，例如發現組織感染或受傷，免疫細胞就會移動到受損的組織去抵禦病原體。

長久以來普遍認為中樞神經系統和免疫系統並不相干，但這觀點引發一些問題：中樞神經系統為什麼不向免疫系統回報問題並尋求幫助？免疫系統如何知道腦部受到感染？此外，有研究發現當腦部受傷時會引發位於腦部之外的淋巴結強烈的免疫反應，這是怎麼辦到的？

由於我和同事對腦膜中的免疫反應及其對腦功能的影響充滿興趣，我們決定仔細檢視腦膜，結果意外發現：腦膜中竟然有淋巴管。另外好幾個研究團隊也在魚類、小鼠、大鼠、非人靈長類和人類身上發現類似結構。

這些結果證實了約200年前提出卻受到忽視的主張：腦和淋巴系統相連。腦膜中的淋巴管負責清除腦部廢物，把腦部受感染和受損的訊息傳送給免疫系統。腦膜中的淋巴管就是那個失落的環節。

腦膜中發現淋巴管和免疫細胞，表示科學家必須重新思考腦膜的確切功能。傳統觀點認為腦膜含有腦脊髓液，腦實質浸泡於腦脊髓液中有所緩衝。但如果考慮到皮質如此緊密摺疊，而且神經元傳遞訊號時極度靈敏，或許腦部的免疫活動皆發生在腦膜，是演化而來的結果：這讓免疫系統在不干擾神經元運作的情況下仍能為中樞神經系統服務。

另一種感官？
在腦中發現淋巴管後，我們開始了解免疫系統如何接收中樞神經系統受損的相關資訊。但想知道腦膜中的免疫細胞如何和腦實質溝通並產生影響，我們必須檢視腦中的另一套廢物處理系統。除了淋巴網絡，中樞神經系統在腦實質中還有另一套網絡，腦脊髓液就是透過這套網絡運作，羅徹斯特大學的神經學家內德加（Maiken Nedergarrd）稱此系統為「膠淋巴系統」。
腦膜中的動脈會伸入腦中，腦脊髓液則可從動脈周圍的空隙進入腦實質，腦脊髓液會流經其中的組織，然後再從靜脈周圍的空隙回到腦膜中。免疫相關分子（例如細胞素）就是透過腦脊髓液的流動，從腦膜進入腦實質影響腦部。

細胞素的相關研究已發現細胞素如何調控行為。例如德州大學安德森癌症中心的神經免疫學家丹澤爾（Robert Dantzer）和伊利諾大學香檳分校的神經免疫學家凱利（Keith Kelly）發現，介白素-1β會導致病徵，也就是生病時會出現的症狀，包括嗜睡、食慾降低以及社交退縮。我的研究團隊最近也發現，γ干擾素（由腦膜T淋巴球所分泌的細胞素）會和前額葉的神經元交互作用（此腦區的功能與社交行為有關）。

驚人的是，γ干擾素並不是透過腦內的原生免疫細胞（微膠細胞）產生效應，而是直接針對神經元，並影響調控社交行為的神經迴路。事實上，細胞素是這些迴路正常運作的基本要素：當缺乏T淋巴球或γ干擾素時，這些神經元就無法正確調節神經迴路，神經迴路過度活躍會導致社交行為失調。由此可知，腦膜中的免疫細胞所分泌的細胞素可改變神經元活動，並調節神經迴路的功能，進一步改變行為。

γ干擾素並不是唯一會影響腦功能的免疫分子。英國醫學研究委員會分子生物學實驗室的神經科學家狄波諾（Mario de Bono）與同事發現了另一種干擾素：干擾素-17，這種干擾素會活化線蟲的感覺神經元，並改變線蟲偵測氧氣的行為。美國麻省理工學院（MIT）的腦科學家崔（Gloria Choi）和同事最近發現，干擾素-17會和小鼠腦中的神經元交互作用，改變自閉症類群障礙（ASD）的相關行為。

大家可能好奇，中樞神經系統這麼強大，為什麼還需免疫系統的調控或輔助才能正常運作？我提出了一項假說來解釋這兩個系統為什麼需緊密合作。我們擁有五種基礎感官：嗅覺、觸覺、味覺、視覺和聽覺；而空間感和動作感（又稱本體感覺）通常稱為第六感，這些感官可幫助大腦感知外在環境，提供基本資訊讓大腦指揮和調節各種生存所需的活動。

如果我們想存活，就必須偵測並抵禦環境中無所不在的有害微生物，免疫系統的功能正是如此。先天免疫力能廣泛辨識入侵病原體的型態和種類，適應性免疫力則可辨識特定病原體。我認為免疫系統的基本作用之一，是負責偵測有害微生物並通知腦部。如果我的假說正確，免疫反應就是一種已經寫入腦部的機制，因此可稱為第七感。

有許多方法可以檢驗這項假說。由於神經迴路彼此連結，當一個迴路受到干擾時，其他迴路通常也會受到影響，例如當嗅覺受損時，品嚐食物的味覺也會改變。一旦免疫系統受到干擾，神經迴路也會受到影響，這就表示免疫反應是腦中內建的第七感。病徵行為可能是證據之一，當第七感傳送大量病原體入侵的訊息給腦部時，這些訊息可能擴散至各種神經迴路，包括調控睡眠和食慾等神經迴路，因此導致病患出現各種典型的行為改變。另一種可能性是，關於病原體的訊息經由免疫系統傳入腦部，並引發病徵行為，透過這種行為改變，或許就可降低接觸其他病原體的機會並保存能量，達到保護人體的效果。

神經系統和免疫系統的關聯，目前所知十分有限。我們可預見未來10年或20年內，新的研究可能會全面改變我們對這兩個系統的了解。不過，我希望我們現在所擁有的相關基本知識會變得更豐富，而不是全盤推翻。我們研究的優先重點，是找出免疫系統的各項要素如何和神經迴路連結、交互作用，以及它們和身體健康或疾病的關係。了解這些關係有助於研究人員研發神經疾病與精神疾病的免疫療法。和中樞神經系統相比，免疫系統是比較容易的投藥目標，或許有一天治療腦部疾病的可行方法，是利用基因療法來修補免疫系統，甚至通過骨髓移植來替換受損的免疫系統。由於腦部罹患疾病時會出現各種免疫反應，神經系統和免疫系統互動的相關研究應該會持續下去，我們將有機會見到神經免疫活動更深層的秘密。

謝伯讓是美國達特茅斯學院認知科學博士，麻省理工學院腦與認知科學系博士後研究員。現為杜克 — 新加坡國立大學醫學院助理教授、腦與意識實驗室主任，研究主題為人腦如何感知世界。在臉書專頁「謝伯讓的腦科學世界」中定期分享腦科學趣聞。著有《都是大腦搞的鬼》與《大腦簡史》。

重點提要
■ 傳統想法認為，健康個體的神經和免疫系統沒有互動。
■ 近年來大量研究證據指出，這兩個系統其實緊密連結。
■ 這門新的神經免疫學領域，科學家仍有許多待學習之處。新的研究發現有助於我們從不同視角來發展治療許多神經疾病的方法。
吉普尼斯（Jonathan Kipnis）
美國維吉尼亞大學醫學院神經科學教授兼腦免疫和膠細胞研究中心主任，研究專長是神經系統與免疫系統的交互作用。
缺乏適應性免疫力的小鼠不只出現空間學習障礙，牠們的社交行為也有問題。

[ 神經免疫學 ]
腦內也有免疫系統
過去以為免疫系統不會介入神經系統。雖然腦中有原生的免疫細胞，例如微膠細胞，但來自身體的免疫細胞通常不會出現在腦中，血腦障壁（blood-brain barrier）會把這些周邊免疫細胞阻擋在腦部之外。但最近的發現顯示，免疫系統在腦中仍然高度活躍，而且對於腦部運作極為重要。
腦實質
顱骨
腦脊髓液
顱骨
腦膜
腦實質
腦膜
血管
微膠細胞
血腦障壁：
位於提供腦部血液的血管壁，由內皮細胞所構成。這些內皮細胞緊密結合，限制並阻擋許多物質進出腦實質，包括周邊免疫細胞。星狀細胞和基底膜則強化了血腦障壁的功用。
周邊
免疫細胞
緊密型連結
血管
內皮細胞
基底膜
Illustration by David Cheney
星狀細胞
繞過血腦障壁
直到最近，研究人員都還以為位於腦實質外層的腦膜功能是容納腦脊髓液做為腦部的緩衝組織。新的發現顯示，腦膜的功能不只如此。腦膜其實含有淋巴管，可以清除毒素和腦實質所產生的廢物，還可在腦部受到感染時通知免疫系統。腦膜中有多種周邊免疫細胞，可製造細胞素來與腦實質溝通。來自腦膜的腦脊髓液經由腦血管周圍的空隙進入腦實質，免疫細胞所分泌的細胞素藉腦脊髓液深入腦部並影響神經元的運作。
周邊免疫細胞
細胞素
血管
淋巴管
腦中的免疫細胞︰組織染色技術顯示出腦膜中的Ｔ淋巴球（紅色）、巨噬細胞（綠色）和淋巴管（黃色）。
Antoine LouveauUniversity of Virginia School of Medicine
如果免疫反應是一種已經寫入腦部的機制，那它就是第七種感官了。

延伸閱讀
Structural and Functional Features of Central Nervous System Lymphatic Vessels.Antoine Louveau et al. inNature, Vol. 523, pages 337–341; July 16, 2015.
Multifaceted Interactions between Adaptive Immunity and the Central Nervous System.Jonathan Kipnis inScience, Vol. 353, pages 766–771; August 19, 2016.
Immune System: The “Seventh Sense.”Jonathan Kipnis inJournal of Experimental Medicine, Vol. 215, No. 2, pages 397–398; February 2018.