Yahoo奇摩新聞 膽固醇基因療法試驗展開 有望進入心臟病預防新時代
全台每4名成人就有1人膽固醇超標，伴隨而來的是悄悄升高的心臟病風險。如今，科學界已鎖定相關的致病基因，並且嘗試透過新療法改寫基因，近期在紐西蘭展開第1b期的人體臨床試驗，已有一人開始接受治療。這項試驗如若成功，將開啟疾病預防的新時代。
缺血性心臟病是全球第一大死因，世界衛生組織指出，其中1/3可歸因於高膽固醇。高膽固醇人口龐大，以台灣為例，衛福部國健署調查，我國18歲以上民眾高達26%具有高血脂，潛在的動脈硬化心血管疾病風險及醫療照顧隱憂不容小覷。
在失去哥哥之後
十年前，美國哈佛醫學院前教授謝卡爾.凱瑟雷森（Sekar Kathiresan）的哥哥森提爾（Senthil）心臟病發倒下，年僅42歲的他住院短短10天就逝世。凱瑟雷森曾在一場學術頒獎典禮致詞中提到，哥哥的膽固醇相關指數稍高，但血壓正常、體態正常、沒有糖尿病且不吸菸，但他的確有明顯的家族史－爸爸、媽媽、奶奶都有早發性心臟病。
失去哥哥的悲痛化為動力，凱瑟雷森發願投身心臟病的遺傳及預防研究。他認為改寫致病基因藍圖，有望避免這類悲劇再發生。在學術領域上有突破性發現後，他與友人共同在美國麻州創辦生技公司Verve Therapeutics、出任執行長，目前正推動與降血脂有關的基因編輯療法試驗，受到矚目。
改寫致病基因藍圖
在人體裡，血中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）容易累積在動脈血管壁上，進而造成堵塞，嚴重時可能導致心肌梗塞或是缺血性腦中風等重症，有家族史的人風險更甚。
（動脈硬化示意圖。圖片來源／鄭佳玲繪）
釀禍的遺傳因子是誰？根據Verve公司解釋，在家族性高膽固醇血症患者體內，低密度脂蛋白受體（LDLR）因為基因突變下調它的表達量，因此造成血中有極高濃度的低密度脂蛋白膽固醇。如果讓肝臟裡頭的關鍵致病基因「PCSK9」失去活性，就能增加低密度脂蛋白受體的表達量，進而降低血中膽固醇以及心血管疾病風險。
有鑑於此，研究團隊設計了一套療法。簡要來說，他們將改良版的「基因剪刀」以脂質奈米顆粒包裹起來，接著靜脈注射進患者體內。這藥物進到肝臟細胞後，能將致病基因「PCSK9」上頭一處的鹼基A替換成鹼基G，干擾其蛋白產製，以降低血中膽固醇濃度。過去研究人員針對猴子進行的實驗顯示，治療兩週後能降低60%的低密度脂蛋白膽固醇，療效在半年後依然能維持。
「很聰明的方式！」
「基因剪刀」是什麼？凱瑟雷森等人所採用的「改良版」又有何不同？
「基因剪刀」指的是CRISPR/Cas，這可說是近10年科學界最熱門探究及應用的基因編輯工具，這項工具師法細菌體的免疫系統－當病毒入侵細菌體時，細菌體的免疫系統會捕捉一段病毒的去氧核醣核酸（DNA），存放進自己基因序列中、名為CRISPR的位置點，接著產製一段有助於辨識病毒DNA的蛋白分子Cas，它猶如剪刀，日後一旦辨識出同樣病毒再次入侵，就可將不速之客的DNA剪碎，讓它再無法複製。因此在實驗室中，科學家只要設計出一段能辨識目標基因的Cas剪刀，就可期待快速找到並且破壞目標基因。
國立陽明交通大學藥理所兼任助理教授周士傑接受《康健》訪問指出，傳統的「基因剪刀」CRISPR/Cas9 會切斷目標基因的雙股螺旋，期待基因自然地或人為地修復成健康正常的樣子，但這個修復過程仍有可能不如預期順利。而凱瑟雷森等人這回採用、最初在2016年由哈佛大學實驗室開發的單鹼基編輯技術是很聰明的方式－它不需要切斷雙股、只需要切一股，就能置換鹼基形成想要的序列，更加精準、更具效率。
台北榮民總醫院醫學研究部部主任邱士華說，以往應用「基因剪刀」CRISPR/Cas 的醫學研究主要探究罕病及癌症治療，涉及的患者人口相對少，而凱瑟雷森等人這回首次挑戰大眾常見的新陳代謝疾病，影響範圍更廣。同時，他們運用奈米技術包裹這些遺傳指令送進人體，相較於以病毒當作運送載體，脂質奈米顆粒能一次打包更多成分，更有效將之送進目標細胞發揮作用，因此這整套療程設計相當具有突破性。
療效有望2023年揭曉
如今，這項試驗進一步拓展至人體。今年7月12日，Verve公司發布新聞表示，第1b期人體臨床試驗預計在紐西蘭招募44名有家族性高膽固醇血症的成年患者，來測試用藥安全性及耐受性，目前已經有第一位病人接受了這項療法。初步試驗數據預計於明年發表。
周士傑說，現況下，膽固醇過高的患者經常使用藥物來控制血脂，不過藥物都需固定時間、規律服用才能發揮效果，此外，廣泛被處方的史他汀類藥物有可能讓部分患者出現肌肉痠痛、糖尿病或肝指數升高等副作用，而抑制致病基因的單株抗體藥物則是要價高昂，並非人人都能夠長期負擔。相較起來，新興的基因編輯療法可以說是一勞永逸的方案。
除此之外，新興的基因編輯療法還有望壓低價格。《麻省理工學院科技評論（MIT Technology Review）》報導，這個試驗中的新療法跟新冠肺炎的mRNA疫苗在設計上有些類似之處，同樣是以脂質奈米顆粒作為載體，乘載遺傳指令送進人體細胞，因此有望像新冠疫苗一樣大量生產，大量生產也意味著治療價格有望壓低。目前市面上少有的基因療法往往需要患者花費數十萬美元到2百萬美元不等，而這套新療法理應會便宜得多。
「如果這有效而且安全，這就是心臟病之解－這就是治癒，」凱瑟雷森在上述報導中表示期待。
安全性是最大考驗
如果試驗順利，將有望遏止全球最致命殺手心臟病的蔓延，不過眼下，安全性是最大考驗。
「把『PCSK9』基因改寫了，會不會出現問題？」邱士華問道。他認為值得思考的是，人體基因經過演化去蕪存菁，往往有特定的用處；目前已知「PCSK9」會表現在肝臟、肺臟、大腦半球等全身多處，而對人體是否有正面作用、人為關閉後是否會影響健康，尚不清楚。
此外，雖然上述研究僅嘗試編輯肝臟細胞的「PCSK9」基因序列，「但藥物是否只會針對肝臟細胞作用、完全不會失控跑到體內其他器官發生影響，這都需要一些時間來觀察驗證」。
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