走對治癌路 從揭密癌症基因開始！

文／徐文媛   攝影／許宏偉

據統計，全球平均每5位男性、6位女性就有一位罹患癌症；而在台灣，癌症連續36年居國人十大死因之首，癌症發生率達每十萬人口296.7，在2019年OECD公布全球45國癌症發生率排名第十。

在癌症成為全球健康威脅的同時，癌症治療也不斷進步，從傳統手術、化療、放療，到21世紀後標靶治療、免疫療法興起，精準醫療成為治療新趨勢，包括「全方位癌症基因檢測」輔助診斷、針對突變基因開發及找出適合的抗癌藥物、有效追蹤癌細胞突變防範復發的檢測技術……等。

隨著基因檢測技術與癌症治療藥物同步發展與突破，未來人類或許終將實現蘋果共同創辦人賈伯斯（Steve Jobs）2011年癌末接受基因檢測時所言：「我若不是成為第一批逆轉癌症而存活的人，就是成為最後一批因癌症而死的人。」

Part1致癌危機

癌從何來？ 不可輕忽的致癌危機！

癌症的發生涉及複雜多重因素，可能與先天遺傳基因有關，但後天環境影響較大，包括飲食、環境因素與生活習慣，無法歸咎於單一元凶。

根據WHO國際癌症研究署（IARC）報告指出，全球癌症新發病例呈現快速增長趨勢，由2012年的1,400萬人，預期2018年增加到1,810萬人，2040年將可能達到2,900萬人，且全球近半數新增病例和超過半數癌症死亡病例來自亞洲。

而根據台灣衛福部2019年國人死因統計顯示，平均每10分27秒就有人因癌症死亡，這個「癌症時鐘」仍在持續加速中。

致癌危機究竟從何而來？

高雄長庚醫院血液腫瘤科副主任蘇祐立表示，癌症的發生涉及複雜多重因素，可能與先天遺傳基因有關，但後天環境影響較大，包括飲食、環境因素與生活習慣，無法歸咎於單一元凶。而因為先天基因和後天環境的不同，各地區癌症分布也各有獨特性。例如台灣特有頭頸部腫瘤，與嗜食檳榔的習慣有關；泌尿道上皮癌則與服用含馬兜鈴酸的中藥有關；而全球都關注的肺癌，除了與空污有關，在台灣則有一群不抽菸女性罹患肺腺癌，被認為與廚房油煙有關。

釐清癌症發生的原因，有助於發展預防癌症的有效策略。現代科技無法改變遺傳因素，只能降低環境影響，IARC的癌症研究報告強調：近一半全球癌症病例是可以預防的，透過戒菸、健康飲食、增加運動量……等生活習慣調整，而與感染有關的癌症（如子宮頸癌、肝癌）則可望透過疫苗接種來預防。但老化確實會增加罹癌風險，面對人口高齡化，預期癌症發生人數也將持續上升。

癌症家族與年輕化

家族多人罹患同一種癌症，在新聞報導和臨床經驗中並不罕見。

癌症的形成已知與致癌基因 （oncogene ) 活化及抑癌基因 ( suppressor gene ) 功能喪失有關。與家族遺傳有關的約占所有癌症5～10%，隨著腫瘤基因解碼，遺傳相關基因已陸續被發現，如與乳癌或卵巢癌相關的BRCA-1、BRCA-2；家族性大腸瘜肉及大腸癌的APC基因缺失。

台大醫院一般外科主任、胰臟癌多專科團隊召集人田郁文教授表示，以胰臟癌為例，過去以家族史來定義高風險族群，若有1位一等親有胰臟癌，未來罹癌機率是2倍，若2位則是6倍、3位則高達30倍。而隨著基因檢測技術發展，歐美頂尖醫學中心已將遺傳基因問題和胰臟癌家族史並列為高風險族群，而在台大醫院過去數十年診治數千名胰臟癌病患中，確實遇到幾個家族多人罹患胰臟癌的情形，據統計約有15～20%的胰臟癌可能與遺傳因素有關，因此，建議所有胰臟癌患者接受遺傳性基因檢測。

去年台大胰臟癌團隊開始追蹤遺傳高風險群的病患家族，田郁文強調：「先天遺傳基因無法改變，但提前知道罹癌風險可以及早密切觀察，爭取及時治療的機會。」由於胰臟癌病情進展迅速，且位於腹腔後方深處，前有胃、橫結腸阻隔，唯有透過電腦斷層或核磁共振才有機會早期發現。胰臟癌一般發生在60、70歲，但與遺傳基因有關的患者可能提早在30、40歲就發病，因此建議家族遺傳高風險者30歲就要開始注意，最好每3～6個月追蹤一次，若是BRCA基因缺失還要同時追蹤乳癌和卵巢癌；不過考量自費負擔問題，目前台大醫院針有遺傳性基因問題的人是延長至一年一次核磁共振。

而民眾關心的 「癌症年輕化」問題，蘇祐立表示癌症是老化疾病，但某些癌症確實有年輕化現象，例如大腸直腸癌。台灣還有一群40歲以下的年輕乳癌患者，值得注意的是，即使同一期別，年輕罹癌的復發機會高，40歲以下發病的第一期乳癌患者存活率僅65%，遠低於40歲以上者的95%。

「部分年輕癌患與遺傳基因有關」蘇祐立記得一位40多歲的年輕大腸直腸癌病人，手術後確診第3期，接受輔助化療，詢問病史時發現家中長輩有多位罹患大腸直腸癌，建議做基因檢測後，發現是遺傳性大腸直腸癌最常見的疾病之一「Lynch syndrome」，這類患者在50歲前罹患大腸直腸癌機率比一般人高25%，70歲之前罹癌率甚至高達80%，也容易發生子宮內膜癌、卵巢癌、泌尿道癌、腦瘤、膽道癌等其他癌症。

「這時要提醒患者及直系家屬、手足接受遺傳基因諮詢。」蘇祐立強調，拜基因檢測技術發展所賜，現代醫學可以幫助這類高風險族群提早檢測，及早追蹤、及時治療，避免遺憾。

Part2治癌趨勢

全方位癌症基因檢測精準抗癌關鍵！

過去會從第一線、第二線藥物逐步嘗試治療成效，現在腫瘤科醫師不必再亂槍打鳥，基因檢測就像GPS導航，幫助醫師為病人規畫更精準的治療方案。

在在面對癌症威脅的同時，醫療科技也不斷突破。以台灣為例，根據衛福部統計，全癌症五年相對存活率從2002～2006年的47.3%增加至2010～2014年的55.1%；透過定期篩檢、藥物及治療技術發展多管齊下，台灣早期大腸癌、口腔癌五年存活率超過八成；早期子宮頸癌及乳癌五年存活率更超過九成。

但晚期癌症的治療仍是一大挑戰。高雄長庚醫院血液腫瘤科副主任蘇祐立表示，過去針對轉移、晚期癌症，放、化療雖然有一定成效，但無法有效針對腫瘤攻擊，直到2000年左右開啟標靶治療時代，20年來癌症常見的標的物已累積豐富研究成果，例如EGFR（肺癌）、HER2（乳癌）……等，但蘇祐立強調，「僅有部分病人帶有這些標靶，這表示有另外一部分病人仍無法得到有效治療。」

直到近十年來次世代定序（Next Generation Sequencing，簡稱NGS）技術發展，可高速大量進行DNA定序，以人類基因體計畫為例，可將定序時間從10年縮短至1天；成本亦大幅降低，根據美國國家衛生研究院（NIH）資料，全基因體定序成本從2003年每人8千萬美元降至2015年的數千美元。透過快速且大量的定序個人基因序列，結合臨床資料庫的驗證，進而找出疾病的易感基因和相關變異，可做為罹病風險評估或後續治療規劃的依據，是推動精準醫療的關鍵技術。

「全方位癌症基因檢測」 最大化搜尋治療機會

「以臨床應用為例，台灣肺癌病人中，帶有EGFR、ALK變異的比例約占超過60%，可用標靶藥物治療，但其他病人若沒有找到基因變異，就沒有對應的標靶治療，只能採取化療。」蘇祐立指出，這些沒有EGFR、ALK變異的病人，還是有機會透過次世代定序分析全方位癌症基因，找到HER2、RET、BRAF……等各種可能有對應標靶藥物可控制的基因變異，進而提供病人相對應的治療選擇，增加這些病人的存活可能。

以難治出名的「癌王」──胰臟癌為例，沒有理想的篩檢工具、難以早期診斷是預後不好的主要原因之一，目前全世界胰臟癌診斷後能開刀的患者僅占20～25%，超過50%已有肝或肺轉移，尚未轉移的30%患者腫瘤已經長得太大、侵犯到動脈而無法開刀。目前對於晚期胰臟癌，免疫治療效果並不理想，免疫治療、標靶藥物僅對其中少數患者有效，因此有必要先透過基因檢測確認患者是否適合免疫治療或標靶治療。

全球癌症治療指引的美國國家癌症資訊網準則（NCCN）2019年胰臟癌指引，已明確建議胰臟癌患者接受基因檢測，依檢測結果是否有BRCA基因群缺失分類，採取不同的治療策略。胰臟癌權威、台大醫院胰臟癌團隊召集人田郁文教授解釋，癌症基因突變可分兩大類，舉胰臟癌為例，一是全身每一個細胞都有基因缺失，這樣的基因缺失是和遺傳有關，例如：BRCA基因群突變，不只會造成胰臟癌，也增加乳癌、卵巢癌風險；另一種是和遺傳無關，大部分胰臟癌病人的基因缺失只存在於腫瘤細胞基因突變。

「因此同樣是胰臟癌，對應的治療方式未必相同。」田郁文強調，例如BRCA基因突變的患者手術後合併鉑金類化療有機會延長存活時間，最近的研究顯示存活中位數由28個月提升至54個月，「台大胰臟癌團隊患者術後平均存活期目前約30幾個月，和54個月的落差與保守的術後化療措施有關。」田郁文表示，歐美人對鉑金類化療藥物的耐受性較好，亞洲患者副作用反應大，因此臨床使用態度保守；現在先透過基因檢測篩選，至少可找出有機會得到更好治療結果的患者，而若是預測預後不理想的病友也不必勉強接受副作用大於療效的治療方式。

雖然目前胰臟癌治療效果有限，據健保署統計，每5名胰臟癌患者就有1人放棄治療，但田郁文強調，「也曾有BRCA基因群突變的病人接受化療後，原本不能開刀的腫瘤縮小到可以開刀，從不可能變成可能，是很大的進步。」他呼籲癌友不要輕易放棄，勇敢接受基因檢測或許能爭取生機，除了BRCA基因群突變，局部嚴重型或轉移型的患者可考慮接受含有微小衛星體不穩定性（MSI, microsatellite instability）、腫瘤突變負荷（TMB, tumor mutational burden）、MMR基因（Mismatch repair gene）、NTRK基因（Neurotrophic receptor tyrosine kinase）等的腫瘤基因檢測，或許可能找到少部分有特殊治療選擇的機會。

治療依據基因特色而非癌變部位

同是胰臟癌但未必採取同樣的治療策略，而發生在不同部位的癌症卻可能用同樣的藥物治療。「上述同病異治、異病同治的情況越來越普遍。」蘇祐立表示，不同癌症原發部位可能帶有相樣的基因突變，例如甲狀腺癌常見的BRAF，大腸直腸癌也可能出現，隨著癌症基因解碼，癌症治療朝向以基因特色為基礎。

「過去會從第一線、第二線藥物逐步嘗試治療成效，現在腫瘤科醫師不必再亂槍打鳥，基因檢測就像GPS導航，幫助醫師為病人規畫更精準的治療方案。」蘇祐立有位膽管癌患者，因診斷時已有轉移，先安排化療，腫瘤的確有縮小，但副作用讓70多歲的病人痛苦難耐，希望尋求其他治療方式。透過基因檢測發現腫瘤帶有BRCA突變，幸運地找到對應的標靶藥物，持續用藥至今已7個多月，不但腫瘤縮小、癌指數也從800多降到30幾，副作用也比化療少很多，生活品質大幅改善。

「次世代定序的『全方位癌症基因檢測』在台灣發展近3年，臨床醫師還需要更多經驗累積，當有癌友對治療反應不理想時，透過檢測或許能找到意料之外的治療機會。」蘇祐立表示，常有患者及家屬拿著網路搜尋資料來詢問基因檢測的必要性，他建議以下兩種情況可考慮：

❶有明確特定基因突變的癌症可先做一般基因檢測；但若是沒有很好的標靶治療──如膽管癌，或台灣胃癌HER2基因突變僅5%，這時可考慮做次世代定序「全方位癌症基因檢測」分析。

❷已接受傳統標準治療，但治療一陣子後效果下降，這時次世代定序「全方位癌症基因檢測」或可找到其他影響基因或者新的基因變異，幫病人找到下一線治療選擇。

善用癌症基因檢測讓治療更精準

蘇祐立表示，傳統的基因檢測方式很多，如「單一標記檢測」、「多基因熱點檢測」等，因為只檢測某一個或某一組癌症特定基因突變，有可能錯失一些突變基因無法偵測。而一次檢測3、4百個基因的「全方位癌症基因檢測」，同時包括近年來醫學界十分關注的另一個與免疫治療效果有關的生物標記「腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden，TMB）」，可以更有效率、更完整的分析出適合的治療選擇。

以肺癌的基因檢測為例，相關的標的很多，蘇祐立認為這時不如一次做3、4百個突變基因的檢測，避免逐一檢測浪費檢體資源也拖延了治療時間；另外有時候當病人不適合、無法取得組織切片或檢體不足，現在的檢測技術也發展至可透過抽血，就能偵測腫瘤釋放至血液中的循環腫瘤DNA，來尋找癌症基因的突變，以及免疫治療成效相關的生物標記。

隨著癌症基因檢測技術蓬勃發展與逐漸成熟，目前美國已有基因檢測公司的服務獲醫療保險給付，日、韓也針對癌症提供全面性基因篩檢，台灣健保則提供肺癌患者一次EGFR單基因檢測。蘇祐立認為，善用癌症基因檢測可幫助病人找到最適合的治療方式、提升治療效率，也能減少醫療資源的浪費，未來將更普遍應用。

而在選擇基因檢測服務時，分析的信度、效度是重要關鍵。基因分析需要專業生物資訊與實驗室人才、檢測的經驗值及驗證充足的生物醫藥資料庫，蘇祐立形容：「很多公司購買了定序的機器設備，都能偵測到基因變異，但這些變異不一定是真的有臨床的意義，就好比我們不能光看到身上有刺青就認定是壞人一樣。一個可靠的檢測，除了可找出變異之外，更要有可靠的比對辨識能力，也就是檢測後產出報告的生物醫藥資訊庫。」所以他建議民眾選擇檢測服務時，至少可先了解該檢測單位是否有取得官方機構認證，例如通過美國FDA核准。

另外，雖然基因檢測提供癌症治療新視野，但報告的解讀還需要腫瘤專科醫師結合理論及臨床實際狀況，再做最終治療決策。

癌症基因檢測技術的可信度參考指標

1.是否具國際認證核准？例如FDA認證。

2.是否經過分析驗證和臨床驗證，這些驗證資訊是否有發表在國際醫學期刊？分析驗證是檢測出變異的能力，臨床驗證則是檢測出該變異後用藥是否有臨床效益的證據。

3.是否可偵測較完整癌症相關基因的4種不同的基因變異型態，這需要採用較高階Hybrid-Capture的次世代定序技術。

4.產出報告的生物醫藥資訊庫是否足夠充足且更新速度是否與世界同步？這樣才能讓醫師可從檢測報告中獲得最即時的治療證據與可信賴的建議。

附錄：癌症基因檢測關鍵字     

了解癌症基因檢測 不可不知的重要資訊！

■NGS次世代定序技術 1960年代已發明DNA定序技術，但要為大量基因、甚至生物的整個基因組定序是件曠日費時的工作，近10年發展出來的NGS次世代定序技術在超強電腦的協助下，一個人的基因體定序從過去需要十幾年才能完成大幅縮短到僅需數十小時。所以才有條件進行「全方位癌症基因檢測」，讓個人化醫療成為可能。

■單基因 (Single biomarker testing)、多基因熱點 (Hotspot testing) 及全方位癌症基因檢測 (Comprehensive genomic profiling)

單基因檢測是僅針對罹患癌別最常見的單一突變點──如肺腺癌EGFR和大腸直腸癌KRAS基因突變分析；多基因熱點檢測則針對一些常見突變以組合形式一次檢驗，但只檢測特定基因突變好發熱點區塊。然而人體約2萬個基因中，約有3百多個基因與癌症高度相關，上述檢測方式較經濟但也可能遺漏關鍵訊息，例如確認EGFR突變的肺腺癌患者也可能同時帶有其他重要的基因表現，導致標靶藥物治療效果不如預期。

全方位癌症基因檢測不分癌別，可一次檢測3百多個基因找出所有突變，結合全球同步更新的基因及醫藥資料庫，為患者配對最適合的治療方案。

■Hybrid-capture based及PCR-based技術平台 兩種次世代定序（NGS）的不同技術平台，主要差異在於探針的排列與設計方式。兩種技術雖各有優點，以全面性而言Hybrid-capture更能完整偵測所有可能的基因突變，蘇祐立醫師形容：閱讀文章時，PCR-based是幾個字幾個字的獲取，而Hybrid-capture則是一句一句完整排列，更能讀出文章的全貌。

■組織切片及液態切片 腫瘤組織切片是診斷癌症的重要依據，液態切片則是透過簡單抽血偵測出血液中腫瘤釋放的DNA，讓檢體不足的患者也可能找到更多治療機會；同時也適用於監測腫瘤的復發。值得注意的是血液和組織切片檢測都需有完整的分析及臨床驗證，以免因檢測方式的不同而錯失重要基因變異資訊。

諮詢專家

   高雄長庚醫院血液腫瘤科副主任 蘇祐立醫師
 台大醫學院教授、台大醫院一般外科主任、胰臟癌多專科團隊召集人 田郁文醫師