高端疫苗EUA爭議》免疫學專家顧正崙:抗體在體外做中和試驗...跟在體內有無中和能力是「兩回事」

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國產疫苗高端通過EUA緊急授權,但臨床數據不足,專家認為抗體在體外做中和試驗,跟在體內有沒有中和能力是「兩回事」。(圖片來源/geralt@pixabay)

「我相信高端是好疫苗,但科學家就是要看到數據!」長庚大學臨床醫學研究所副教授顧正崙,接受《信傳媒》電訪時直言。

國產疫苗高端通過EUA(緊急使用授權),但因國際大廠至少做到3期試驗期中報告出爐才能取得EUA,高端連2期人體試驗都尚未完成,且會議過程沒有錄影和公開,引發外界質疑。

指揮中心日前承諾會在2週內公布會議紀錄,但會議記錄會顯示審查EUA最關鍵的條件,即國人AZ抗體效價結果,中央流行疫情指揮中心指揮官陳時中表示,要等2家國產疫苗廠商的審查結果都出爐後才會公布。

21日有媒體在疫情記者會中問到,高端疫苗預計2周內公布,紀錄勢必會提到中研院分析相關資料,但聯亞疫苗還在審查中,是否會影響到相關審查?陳時中表示,「一定會在2週內公告,但如果有牽涉到審查公平性會再跟專家請教,確實聯亞也還沒審,影響公平性的資料會暫緩等審查完一併公告。」

而20日記者會中陳時中也坦言,我國是第一個使用「免疫橋接」核准EUA的國家,並表示「沒有大規模的人體試驗,確實很難證明確效。」對於台灣採取全球領先的免疫橋接,中研院院士陳培哲20日接受《信傳媒》訪問時表示,「日前ICMRA(國際藥品監管機構聯盟)預定在今年7月,和WHO共同研議次世代疫苗的免疫橋接試驗如何設計,試驗終點等重要問題,但仍無共識,美國FDA仍未接受。」

面對這樣的「創舉」,科學界怎麼看?究竟國產疫苗民眾可以安心施打嗎?

AZ血栓機率10萬分之1...高端只打3千人「安全嗎」?

顧正崙先指出,「國產疫苗目前我們能知道的太少了,大部分的訊息都沒有公布,我們唯一知道的是他是蛋白質疫苗,打在3千個人身上『看起來』安全性是不錯。」

顧正崙解釋,疫苗有2個重要的概念,一個是可預期的副作用,像是發燒、痠痛等,另一個是沒辦法預期的副作用,像是血栓、心肌炎等。「AZ有血栓、莫德納有心肌炎,其實當時在臨床試驗的時候都沒有看到,因為這算是極為罕見也無法估算的,所以這個要打了幾萬、幾百萬人身上後才會看到。」

他進一步指出,「今天你說高端很安全,其實高端的問題是他目前只打了3千人,像你說AZ血栓機率是10萬分之一,如果AZ只有打了3千人血栓機率有多少?高端疫苗沒有比較安全,不是它不安全,而是學理上不安全。AZ會打出血栓、莫德納會打出心肌炎嗎?學理上都不會啊!所以為什麼我們需要大型的試驗,因為疫苗要求的等級是要到十萬分之一的安全性,所以你說高端很安全?我們不敢講。

顧正崙指出,「高端目前二期數據看起來可預期的副作用或是不舒服的感覺,看起來的確是比較輕微的,但這個東西很主觀,很受實驗者主觀的衡量,所以研究之間討論不見得完全可以,但學理上是合理的。」

有高端就是多了一個選擇

至於什麼族群打更合適國產疫苗?定位的角色應該在哪?

顧正崙認為,要先討論疫苗的2個問題,「第一個是免疫刺激性的強弱,以及免疫的不良反應和過敏,有一個很重要的概念就是過敏這件事。」他表示,「其實大家都不知道打莫德納會過敏,莫德納這支疫苗的成分相當簡單,打adenovirus(腺病毒疫苗)會過敏,是因為有些人可能會對裡面的成分有反應。除非你打過AZ有過敏,不然沒有人知道你會不會對這支疫苗過敏;同樣有些人對雞蛋成分會過敏,這樣打蛋白質疫苗也可能會過敏。」

他指出,如果知道打AZ會過敏,在台灣就只剩下mRNA疫苗可以打了,現在又多一個高端這個選擇,「那你說高端過敏反應會比較嚴重還是比較輕微?我沒辦法告訴你,因為我連這些人為何會過敏都搞不清楚,但我們的確是多了一個選擇。」

第二個要思考的是研究不良反應。

顧正崙指出,「我們很清楚知道這些很嚴重不舒服的現象,其實是大量細胞激素的不良反應,今天高端二期看起來的不良反應是比較低的,說明這些內部產生的免疫反應是比較輕微的。我們就會聯想到有些疾病很明顯跟發炎是高度相關的,但對於為何會產生自體免疫還是無法搞清楚,高端並沒有針對這些族群進一步去分析。

「不要認為EUA就是藥證!」

他表示,目前對於高端是不是安全的疫苗,「我認為是,但只有我認為沒有價值,需要靠實際數據去顯示,不是靠科學家去預測的。在目前缺乏大量的安全數據下、只能用猜的時候,我認為高端是可以列入考慮的,但絕對不要認為這是一個拍板定案的事情,我們還是需要數據來證明。」

尤其疫苗除了疫苗的科學性外,還有生產端的問題,顧正崙強調,「蛋白質疫苗生產品質的穩定性,包裝、混濁物等等,這其實也需要實際上施打才知道疫苗的安全性,那(通過)EUA的狀況下就是(我們是)白老鼠,不要認為EUA就是藥證,沒有一個藥、一個疫苗會在一年內就給藥證。所以EUA最重要的精神就是risk(風險)跟benefit(效益),因為我們現在的風險太大,所以對於疫苗能忍受的程度較大,不代表它比較安全。」

顧正崙表示,疫苗要求的等級是要到十萬分之一的安全性,所以更需要大型臨床試驗佐證,對於高端疫苗是否「真正安全」他不敢肯定。(攝影/趙世勳)

蛋白質疫苗是傳統穩定老東西?科學家:mRNA才是!

顧正崙再指出高端目前還遇到的一個問題。

「對於AZ從去年打到現在、莫德納年初打到現在,我們大概都確定了可能會有的反應,當然5年、10年後會發生什麼事我們不知道,但是今天高端打下去後,我們就正式進入大規模臨床試驗,那高端有沒有可能有萬分之一的問題?當然有可能。我從我專業角度認為高端是安全的,但從科學角度要相信數據而非感覺。」顧正崙直言。

他表示,這次大家可能都認為高端因為是蛋白質疫苗,是相對經驗表教傳統比較穩定的老東西,「其實不對,mRNA跟AZ才是老東西,因為它已經打半年多了,已經在全球打了上億人了。」

顧正崙表示,有自體免疫疾病問題的人什麼時候會發病,科學上知道的還不多,「像是紅斑性狼瘡,有些人會得有些人不會得,通常就會說是因為遺傳,但當中的原因很複雜。現在會認為如果有自體免疫風險的人,選擇疫苗可能要選一些感覺比較安全的疫苗,第一個是選擇有大量經驗的疫苗,很多有自體免疫疾病的人已經在施打mRNA疫苗,目前沒有明顯看到有什麼問題,但理論上高端缺乏這樣的資料。

抗體在體外做中和試驗,跟在體內有沒有中和能力是「兩回事」

問到台灣採取全球領先的免疫橋接,國產疫苗接下來是要如何進入(或是不要進入)國際巿場?顧正崙表示,「這是政治問題,科學無法告訴你,但一個疫苗做到三期我想這是必要的。」

他進一步指出,現在大家都把「免疫橋接」和「三期試驗」混在一起了,不過他也表示這兩者是不衝突的,「三期的概念叫做疫苗保護效力的試驗,可以選擇不同的做法,如果選擇傳統做法分有打跟沒有打,但現在疫情嚴重的關係,不可能不叫人打疫苗,所以現在美國接受的三期意思是可以找2支疫苗PK,例如可以去找一個疫情嚴重的國家5千人受試,2500人打AZ、2500人打高端,最後AZ有25人感染、高端24人感染,就可以說高端表現跟AZ差不多。」

顧正崙解釋,免疫橋接不是新的概念,以前在流感疫苗上就有用過類似的概念。「免疫橋接是我不拿真正的感染當成最後的報告,而是誘發免疫學的能力作為結束,像是抗體濃度相比。最大的優點是快速、成本低,但問題在於假如你抗體濃度高但最後還是死亡,你會在乎你有沒有抗體嗎?就像我今天是一個窮人,但你會因為我開BMW就覺得我是有錢人嗎?」

蛋白質疫苗困難的地方在於佐劑

他進一步指出,「疫苗打下去會有多少個反應?我是專業人士我都數不完了,抗體只是其中一種,這個抗體在體外做中和試驗,跟在體內有沒有中和能力,有很強的關聯性嗎?沒有。抗體在體內做的事情是極為複雜的,而體外做的實驗是極為簡單的,體外的中和試驗是不是可以當作抗體反應,或是免疫衡量標準,有可能可以,但我不敢保證。」

顧正崙再舉一個例子,「今天假設AZ抗體是50%、能降低80%的感染機會,那請問抗體100%的時候,降低感染機會是多少?假如抗體是25%,又是降低多少感染機會?」他表示,「根本沒有辦法算!所以疫苗橋接、免疫橋接只有在類似的疫苗橋接上是比較有效的,mRNA疫苗跟AZ疫苗打下去的反應明顯不同,要橋接比較的話可以mRNA對mRNA、蛋白跟蛋白,尤其蛋白質疫苗,困難的地方在於他的佐劑。」

「我相信高端是好疫苗,但科學家就是要看到數據」

「所以今天台灣最大的問題是,我們橋接拿AZ橋接蛋白質疫苗,今天如果要橋接應該要找比較類似性質的疫苗,會比較安全。」他表示,也有很多人也在討論BNT好還是莫德納好?「對我們研究來說這兩支極像,內容大同小異。今天AZ刺激的T細胞反應好,還是高端刺激的T細胞反應好?不知道,但應該很可能不一樣,不過也沒有人真正知道T細胞佔的比例有多重要。」

他也表示,目前看起來次單位疫苗就是NOVAVAX,「但這支疫苗設計又很複雜,很多人說跟高端很像但其實又很不一樣,而且台灣目前也沒有。」

顧正崙強調,免疫橋接不是不能做,也是有意義的,「但事實上當中有些細節,在目前科學上所知並不夠,我相信高端是好疫苗、副作用也不強,但科學家就是要看到數據,所以這也是我們目前科學界認為很不安的原因。」

「這個打下去就是250萬人,你喜歡或不喜歡打下去針是抽不回來的,有任何副作用或其他問題、產生科學上的疑慮,這個就是個很可怕的議題,而且疫苗所有責任是政府要扛,因為緊急使用的疫苗或藥是不能告藥廠的,這是法律責任,不是藥廠可以決定的。」

顧正崙認為,台灣把這個重要的健康議題政治化了,「這已經超過科學處理的範圍,對科學來說,需要盡量收集足夠的證據了解疫苗是否安全,在施打之前確定知道有多大的把握。」

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