8專家對變異株抗體效價降低 4專家質疑製程

食藥署2日公布7月18日對高端疫苗EUA審查會議實錄，在去識別化情況下，有8名專家點出該疫苗對變異病毒株抗體效價降低，10專家認為審查資料缺乏T細胞，4專家對製程提出疑義。

為了讓讀者了解專家在審查會議中提出的疑慮，本報整理摘要如下：

■議題一、在疾病管制署認定我國疫情確有緊急公共衛生情事需求之前提下，高端疫苗整體利益風險是否符合藥事法第48-2條專案核准製造之條件。

疾管署：疾管署分別向COVAX、國外廠商及國內廠商預計採購2981萬劑，目前含友邦贈送總到貨量僅890.26萬劑，我國確有緊急公衛需求。

召集人：最終同意與否之決定權仍在主管機關。為求慎重，本議題將採投票決議。

專家A：(一)2L和50L批次間的比對試驗結果，除2批次唾液酸醣基化程度(sialylated glycan％)與其他批次結果有差異外，其餘批次的結果相近。建議廠商持續監測疫苗批次醣基化程度，並管控製程，確保批次間一致性。

安定性試驗仍須進行

(二)藥與成品安定性試驗仍須持續進行，並提供更新的數據以支持效期。

專家B：應提出製程確效報告，務必做到不同批次間與不同規模間的一致性；嚴控品質，生產初期應逐批檢驗；持續安定性試驗並更新試驗數據。

專家C：3數據支持高端疫苗的有效性，沒有嚴重不良反應，建議加速青少年臨床試驗；應提供T cell response、抗體持續性、第三劑保護力增強效果。

專家D：(一)目前動物試驗數據不易確認Th1或Th2偏向免疫反應及抗體依賴性增強，建議廠商釐清。疫苗對Gamma病毒株的結果較佳，對南非株(beta)及印度株(delta)較差。依據恆河猴攻毒實驗與受試者血清試驗數據來看，保護力與in vitro抗體數值應非為線性關係，以抗體in vitro實驗數據解釋保護力仍須留意。此外，目前檢附之動物實驗資料，並無以delta病毒(印度變異株)進行Challenge的疫苗實驗數據。

建議應做三期臨床試驗

(二)建議廠商第三期臨床試驗。

(三)EUA核准依藥事法核准期限至中央疫情指揮中心解散為止，未來若須補齊第三期試驗。

專家E：中和抗體效價幾何平均數及血清轉換率具有說服力。不同疫苗批次一致性及安全性也可以接受。

對delta株的保護力仍有疑慮。應說明如何估計巴拉圭受試人數。考量國內疫情及疫苗供應情況，建議有條件通過緊急使用。

專家F：(一)廠商期中分析結果支持其主要及次要指標，而探索性療效指標因為確診人數不足則無法形成證據。

(二)試驗對象是20歲以上，仿單年齡族群應予修正。建議廠商能持續療效分析，原則同意本申請案送審資料通過。

專家G：(一) 建議請提供更多數據，支持劑量選擇。

(二)請廠商提供第一期臨床試驗受試者booster第三劑的數據，並希望至少持續觀察3個月及6個月抗體數據。

(三)本疫苗對beta及delta變異株中和力明顯較弱，且以中和抗體效價推估疫苗療效、臨床保護力未知。

專家H：符EUA設定標準，但抗體及保護力非線性關係，廠商後續應提供其他T cell response數據。動物模型資料無法明確支持Th1/Th2偏向。

專家I：因應公共衛生緊急情況下給予EUA。後續第三期試驗應有更全盤規劃。

專家J：符合藥事法第48-2條要求。緊急公衛情事認定部分，應由疫情主管機關認定，委員會應僅就疫苗安全性及有效性來作專業審查。

專家K：(一)Th1/Th2的偏向尚無結論，後續應繼續研究，CD8+T cell資料未檢附，對懷孕及衰弱族群之安全性須後續進一步蒐集資料。

(二)是否屬緊急公衛情事應由疾管署確認，本委員會僅能確認疫苗安全性及有效性給予建議。

(三)恆河猴試驗以病毒株(Beta coronavirus variant)測試有一定療效，可提供部分臨床療效佐證。須進一步以人類三期試驗達成最終確效。

專家L：(一)建議有條件通過，仍應執行第三期臨床試驗。

(二)本疫苗其強項是安全性，惟Th1/Th2偏向仍需釐清，尤其是Th2跟自體免疫有關。針對第一期臨床試驗中觀察到部分受試者ANA 陽性之現象，雖處於低濃度且無症狀，仍應持續追蹤。

應需注意品質管控一致

專家M：(一)同意給予EUA但量產製程放大時，要注意品質管控一致，對醣基化比例較高的產品，需額外臨床試驗確認安全性。對於變異株，血清中和抗體有明顯下降，建議應執行完整的三劑試驗，國際第三期試驗中應納入台灣族群。

專家N：T cell免疫反應部分無法提供足夠的證據。保護力橋接還無法完全確定。要承諾第三期臨床試驗。

專家O：同意符合EUA。應要求廠商確實完成第三期試驗，以及中和抗體效價持續性、T cell response數據，而非僅是建議。仿單應對特殊族群如孕婦有明確的使用建議。

專家P：有條件同意。不良反應的特殊案例建議應再釐清，仿單刊載資訊應明確。高端疫苗對變異株的中和能力，與已上市疫苗對變異株中和能力減弱趨勢雖一致，但未來仍應加強研發改良?疫苗。

要有緊急公衛需求通過

專家Q：在「有緊急公衛需求」前提下有條件通過。

專家R：對delta和beta的變異株效果較差。短期使用可接受，長期效果需有更多資料。

專家S：國內疫苗仍短缺情況下，可同意有條件通過。

專家T：(一) 有關製程規模放大後sialylatedglycan百分比修飾程度差異，仍應以臨床試驗來證明此疫苗安全性與有效性。

(二)長期抗體維持效果尚待觀察。而除體液性免疫外，高端疫苗以ELISpot進行的細胞免疫性評估資料，仍然相當有限，且無法以intracellular staining assay確認疫苗之Th1或Th2細胞偏向，是否具細胞性免疫引起之臨床保護力待釐清。

(三)巴拉圭第三期臨床試驗仍無法確認臨床保護力，宜重新討論。

專家U：肯定傳統的蛋白質疫苗；但高端二期試驗的sample size是根據去年10月美國FDA發布的EUA並增加sample size，現況已不容許再做安慰劑對照試驗。另應鼓勵廠商繼續追蹤抗體、保護力。

■議題一投票結果：

疾管署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，經投票表決，同意依據藥事法第48-2條建議有條件通過專案製造。出席專家21人，主席不參與投票，通過3人、有條件通過15人、補件再議1人、不通過1人。

■議題二：依據「議題一」投票結果，討論有條件通過的附款內容，包含是否明確要求國內外第3期臨床試驗，或訂定專案核准製造期限，以及是否要求執行監測計畫。

專家核准專案製造條件如下：

一、廠商於專案核准製造期間，須每月提供安全性監測報告，並於核准後1年內檢送國內外執行疫苗保護效益報告。

二、廠商於專案核准製造期間，應逐批提供50L製程原料藥之sialylated glycan百分比檢驗結果，直至50L原料藥製程完成確效。另應持續提供原料藥及成品生產批次更新安定性試驗結果。

三、核定適用於20歲以上成人主動免疫接種，施打2劑，間隔28天。