新冠肺炎病毒會突變嗎？會長存地球嗎？ ── 談人類對抗病毒的免疫反應 ──

文／張金堅  圖／張金堅教授提供

本文摘自《常春月刊》449期

根據聯合國世界衛生組織及美國約翰•霍普金斯大學（The Johns Hopkins University）統計，全球新冠肺炎確診病例截至7月27日已有16,230,427人確診，並造成649,538人死亡。北美洲、拉丁美洲和歐洲各占約25%，亞洲與中東分別各占11%及9%，尤其歐洲礙於經濟壓力，在疫情尚未平息就放寬防疫限制並施行解封措施。很多國家疫情反彈，疫情並無趨緩跡象，加上中國北京於6月11日突然出現第二波新冠狀病毒疫情蔓延，中國國家疾病預防控制中心於6月18日公布病毒基因組序列數據，發現3組6月11日採集到的樣本帶有D614G突變。

根據美國兩個科學團隊指出，此病株相較原來病毒，有更強的傳染性，更容易侵入人體細胞。不禁讓我們聯想到這樣的RNA病毒，真是詭譎多變、陰險狡猾，一直找自己的活路，每隔一段時間就進行突變，更易傳染至人類，到底此病毒如何突變呢？傳染力增強還是減弱？會不會長存於地球？人類體內的免疫機轉如何因應，正是本文所要探討與了解的重要議題。

新冠肺炎病毒之崛起及變異始末

經歷2020年1月9日中國疾病預防控制中心公布並解出全長基因組序列，全世界相關學者與機構紛紛投入研究，有一組織叫「全球共享流感數據倡議組織（GISAID）」，是全球最大的病毒基因資料庫，積極收集各國研究機構送來的病毒株，提供全世界專家學者研究的共享平台。眾所認知RNA病毒比起DNA病毒極不穩定，出現突變機率較高。在2020年3月31日，中國科學院期刊《國家科學評論》發表由北京大學生命科學學院生物信息中心研究員陸劍在103個COVID-19進行全基因組分析，發現149個突變點，病毒已演化成L及S亞型。其中有3例是台灣樣本，2例為新的L型，1例是屬於較老的S型（與蝙蝠來源的冠狀病毒較相似），國內專家學者認為RNA病毒突變符合正常流行病學的規律，對於一個世界最長單鏈之新型RNA病毒（3萬個鹼基對）經過一段時間累積149個突變點並非意外。對新冠病毒而言，其在宿主中快速複製，傳播過程中，隨機突變會在基因體中累積，這種隨機突變可以幫助追蹤病原體的傳播，並了解其傳播途徑和動態。

在國內，中研院院長廖俊智取自「GISAID之資料庫」也積極分析全球2000多株病毒的基因序列後，在四月下旬，將病毒分為6大型，並發現此項觀察性研究，呈現出病毒突變量與致死率呈現正相關，隨著時間的推移有增加的趨勢。廖院長指出，此六大型包括亞洲一、亞洲二、歐洲一、歐洲二、美洲及大洋洲／亞洲型，不同分型可以由13個主要的突變印記區分，這13個突變印記之興衰，也許與各病毒株之消長及傳染力及致命率息息相關，其真正原因有待進一步研究。尤其台灣的病毒變異性不低，照說疾病嚴重性較高，但在台灣致死率卻偏低，這也許是樣本數太低，導致結果較難判讀。

更值得重視的是，上面提到北京最近疫情是D614G突變病毒，此突變病毒是由美國斯克里普斯研究中心（Scripps Research Institute）病毒專家Hyeryun Choe發現D614G突變，會讓病毒的棘蛋白（Spike protein）增加，並使蛋白更加穩定，更容易侵入人體細胞。另外，紐約基因組研究中心，Neville E. Sanjan團隊發現如果有D614G突變，會讓病毒感染人體宿主細胞的能力提升了2.4至7.7倍，此項研究尚待更多臨床數據支持。

總之，新冠病毒的變異是會越來越多，這是必然的。因為到目前已感染超過一千萬人，且已傳播世界各角落、各人種，試想病毒已侵入多少人體細胞，受感染細胞越多，它在細胞內的複製總和數目多，其變異率就越高，甚至對受感染個人，也可能同時產生不同的變異。截至目前為止，根據GISAID及AI新創公司圖策智能（Graphen） 執行長林清詠博士分析，到目前為止共收集56,214位病人病毒株，以每週約有一個至二個能流傳變異的速度在演化，病毒可依發生時程及分布地區分為八大類，始祖是所有病毒變異起點A，A又分A1及A2，之後陸續演化出B、C、D、E、F、G、H（圖一、表一）。A與B早在去年12月就出現，H直到2月19日才被發現，原始A類目前已減少至400株左右，而最晚出現變異株如G.H.則居多，（圖二）。

綜上所述，眾所周知，新冠RNA病毒相較於DNA病毒較不穩定，因此容易不停變異，目前科學家尚無法得知病毒會在哪個時間變異，至於中研院團隊認為變異越多，傳播力越強，疾病嚴重度越高，也不盡然，但可以確認的是新冠病毒會不停地演化，一般相信會長存在地球上，很難消失。研究病毒的演化過程，追溯來源探討其傳染力與病毒仍是大家關注的重點。

為何COVID-19比SARS可怕？

新冠病毒因其表面的棘蛋白（spike protein, 簡稱S蛋白）在電子顯微鏡下看起來像是皇冠週圍的凸起裝飾而得名。此S蛋白可分S1及S2兩部分，S1負責與人體細胞之ACE2（第二型血管收縮素轉化酶）受體結合，S2負責與人體細胞膜融合，S1與S2之間有一剪切位可被人體細胞表面之蛋白酶叫Furin（弗林） 剪切，S1與S2分開後，S2馬上與人體細胞融合，然後病毒就進入人類細胞內。

而在此S1與S2間之剪切位，只有新冠病毒特別會多出獨特的PRRA序列 （編號681-684），加上編號685之R，共有三個R，R是帶正電的精胺酸，在短短五個胺基酸中帶有的精胺酸三個正電，可以進行高效率的蛋白質剪切，造成在無症狀或潛伏期時亦有能力感染人類，此等新冠病毒剪切位之特別構造，是其他六種人類冠狀病毒所沒有的，它能快速使新冠病毒緊緊與人類細胞融合在一起，輕易進入細胞，並且進行複製工作（圖三），所以傳染力特強，比SARS可怕。

新冠病毒來襲身體如何啟動免疫機制？

  (1)人類對抗病毒之先天性免疫

  當新冠病毒侵入人體時，先天免疫反應（Innate Immunity）馬上啟動，是身體之對抗病毒入侵的第一防線，主要是當病毒感染肺部上皮細胞時，肺部上皮細胞會釋出第一型及第三型干擾素，另外亦會觸發一系列之細胞激素，如促炎性腫瘤壞死因子（TNF-α）、介白素-1（IL-1），IL6和IL-18也會被釋放。到目前為止，第一型及第三型干擾素被公認是對抗病毒最重要的細胞激素，而後像TNF-α等則會增加後天性免疫反應（Adaptive Immunity），以強化抗病毒功能，如果此等防禦機制應用得當，則病毒就被殲滅，病人就不致有症狀，當然不會造成嚴重的肺炎（圖四）。

(2)人類對抗病毒之後天性免疫

  另外，當病毒入侵人體免疫反應亦會啟動，體內天然殺手細胞（NK cell）會殺滅被病毒感染的細胞，以遏止病毒傳播並產生上述之干擾素，防止病毒複製，而後巨噬細胞會將病毒的特殊抗原呈現給T細胞及B細胞，以活化毒殺性T細胞去攻擊並殺滅被病毒感染的細胞，並使細胞產生抗體與病毒結合，中和病毒，使病毒失去再感染其他細胞的能力。這些被病毒活化的T細胞及B細胞，有些可能會成為記憶性的細胞，若人體再次碰上同樣病毒入侵，人體的免疫系統可藉由這些記憶性的免疫細胞，快速產生一定量的抗體中和病毒，也同時產生大量的毒殺性T細胞可殺死病毒及被病毒感染的細胞。如果病毒無法複製，那麼病毒被完全清除而恢復健康（圖五） 。

(3)為什麼會有嚴重的症狀發生？

  人體有先天性與後天性免疫系統，為什麼還是無法遏止病毒感染，反而造成嚴重肺炎或其他嚴重症狀？一般認為因為新冠病毒是一種全新的病毒，人體尚無法辨識，當然無法快速產生大量的干擾素來抑制病毒複製，無法製造中和性抗體，亦無法馬上衍生出毒殺病毒的T細胞，加上在人體潛伏期或無症狀時就有相當數量的病毒，會利用飛沫傳給其他人。根據文獻證實無症狀病人有人認為高達40%至45%，這些人往往疏於防範，會在人群當中變成感染根源（表二）。

此外，根據此篇來自《內科學年刊》（Annals of Internal Medicine）由佛羅里達州Scripps轉譯醫學研究中心Dr.Topol之綜述論文指出，此等無症狀確診者，有大於14天的期間具有傳染力，並建議對此族群進行擴大病毒檢測；很可惜在台灣沒有統計這方面的資料，無法呈現到底在台灣有多少百分比是無症狀確診者。最令人擔憂的就是，此病毒會產生細胞激素風暴（Cytokine Storm）；所謂細胞激素風暴，就是當病毒不斷的侵入，而且在人體細胞（如肺部上皮細胞）大量複製的時侯，這些病毒的蛋白質如ORF3等，會提升宿主發炎途徑的活化，持續不斷地產生誘發肺炎上皮細胞分泌大量之細胞激素，如介白素1-β(IL-1-β)、IL-6（介白素IL-6）、IL-18（介白素IL-18）、腫瘤壞死因子（TNF）及很多種促發炎因子及各種發炎因子，而這些因子或激素會招引更多的發炎細胞（包括巨噬細胞及嗜中性白血球）聚集到被感染的肺部上皮細胞，而且產生更大量的促發炎激素及發炎因子，如此惡性循環使得肺部受到細胞浸潤、水腫、損傷乃至纖維化，有時造成肺部功能永遠受害。加上有些發炎因子會造成肺部組織中微血管內皮細胞受損，穿透性增加，造成滲漏，大量液體積存於肺泡內造成換氣不良，攝氧不足，引起急性呼吸窘迫症侯群（ARDS），必須入住I.C.U，使用呼吸器，另外亦有文獻指出會造成肺部血管之微小血栓，造成供血不足，甚或致命（圖六）。

新冠病毒會消失嗎？還是長存地球？

 根據最近的報導，及各國專家學者的預測，大部分都認為有些國家雖然疫情減緩，但在美國仍持續延燒，印度新增確診病例創新高，澳洲本來疫情緩和，卻在七月初確診人數突增，被迫再度封鎖維多利亞省及新南威爾斯省省界，日本東京病例已連續多天每天新增至100位以上的確診個案，似乎意味著全世界疫情仍未緩和，雖然死亡率有稍降，康復人數占所有確診人數的比率亦有上升，但仍不能大意。 

特別最近239位知名科學家聯名發表公開信，認為新冠病毒不只飛沫感染，不排除有空氣傳染的可能。台灣疫情確實控制得非常成功，但大家一致的看法均認為新冠病毒不可能在地球消失。

根據美國哈佛大學公共衛生學院的統計及預測：

(1)新冠病毒至少會與人類共存至2025年，或更久。

(2)疫苗的作用及效能可能不如預期。

(3)人體產生對抗病毒的抗體，其存在的時間決定將來COVID-19之流行及爆發情形，例如抗體有效期如為40週，則每年會爆發一次流行；如抗體有效期為2年，則每隔2～3年會有一次大流行。

所以一定要思考與病毒共存共處之道，目前很多國家都有解封及返回職場的規劃，世界衛生組織、美國及歐盟均有不同的規範與建議，個人認為歐盟之建議，與國內國情較符合，特別將其規定列表（如表三），供讀者參考。

結語

包括SARS及MERS，加上此次COVID-19，讓人類深刻體認到病毒的頑劣與高傳染性，特別此次新冠病毒的蔓延與侵襲，造成空前的浩劫，使我們重新省思人類與病毒的互動與共生的重要性，我們要謙卑地體認，病毒比人類在地球上存在更久，數量遠多於人類，適應環境能力更強，我們的策略應該以和為貴，與病毒相敬如賓、和平共處。

當然要停止病毒傳播，仍得使用疫苗，但研發仍需要時間，而且疫苗能否足量供給給70多億人口中每一位尚未感染的人，否則新冠肺炎將會有第二、第三波等季節性傳播，或變成區域性的流行，所以我們還是期待疫苗的高效用加上自然免疫力能保護更多人。雖然新冠病毒仍繼續存在，但我們深切期盼它不再是危害全人類的瘟疫。

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