【曾子固專欄】古代傳染病和微生物可以用來解決當代疾病

對古代微生物的研究可能會揭示當代疾病的脆弱性。正如 Gilles Le Muisit 在 1349 年所描述的，14 世紀的黑死病是由鼠疫耶爾森氏菌引起的。莫莉·K·祖克曼 (Molly K. Zuckerman)和考特尼·A· 霍夫曼 (Courtney A. Hofman) 發表在最新一期《科學》(Science) 的< 古代病原體的啟示>(Lessons from ancient pathogens)指出，古代傳染病和微生物可以用來解決當代疾病(Ancient infectious diseases and microbes can be used to address contemporary disease)
幫助人們了解當前和未來潛在的疾病風險
已故人類的骨骼及其基質，例如保存下來的牙菌斑（牙結石）和生物分子，例如 DNA，代表了過去許多其他看不見的方面的檔案。特別是，骨骼個體的分子研究捕捉人類宿主、環境、動物、植物和病原體之間的相互作用 (HEAPP) ( 1 , 2 )。當古基因組學工具，例如古代 DNA (aDNA) 分析，與來自不同群體和學科的廣泛合作和觀點相結合，並融入轉化科學時，此類研究可以超越豐富過去的知識，並與當代社會相關。例如，在符合道德標準的情況下，此類研究可以直接幫助人們了解當前和未來潛在的疾病風險，包括大流行防範和公共衛生應對措施，甚至可以產生新的療法。
原本看不見的疾病動態也正在接受檢查
古基因組學的最初方法學進展，例如高通量 DNA 測序，主要集中在疾病史。此類研究的見解包括確認感染的古老性，例如，在歐洲接觸之前，美洲就存在結核分枝桿菌複合體 (MTBC) ( 6 )。與人類一些最災難性的流行病和大流行病有關的病原體，例如鼠疫耶爾森氏菌（鼠疫）和 14 世紀的黑死病，也得到了證實。由於歷史證據不完整，而且大多數急性感染不會在骨骼上留下可識別或獨特（診斷）的標記，因此其病因仍然非常模糊。
但隨著古基因組學的成熟，先進的方法已經與更廣泛的解釋背景相結合——例如過去的社會、政治和經濟體系——以產生新的問題。許多人專注於在當時的社會和生態背景下重建病原體的特定屬性。原本看不見的疾病動態也正在接受檢查。例如，研究人員正在探索過去病原體的傳播性、毒性、共病的可能性和抗藥性機制，以及這些病原體如何影響人類宿主以及被人類宿主影響。這些影響包括特定文化的行為以及社會認同和製度，例如社會分層、不平等和結構性暴力，這些都會影響感染率和傳播以及疾病和死亡。
例如，基因組-表型方法已開始揭示人類免疫反應在某些大流行期間死亡脆弱性（虛弱）變化中的作用，例如由甲型流感病毒 (H1N1) 引起的 1918 年流感大流行。表象代表了生物體的物理特徵，這些特徵是由基因、蛋白質和代謝物以及環境之間的相互作用產生的。對死於這些流行病的人的骨骼進行的生物考古分析表明，先前存在的條件極大地影響了他們的虛弱程度。然而，這些目前是回顧性的分析無法確定潛在的機制。
病毒在整個大流行期間不斷適應人類
最近，從保存的人體組織中測序的病毒基因組顯示出 1918 年大流行的流感病毒株中隱藏的基因組變異事實上，RNA聚合酶基因的突變可能使病毒更能逃避人類免疫反應並引起感染。結合生物考古學和基因組證據表明該病毒在整個大流行期間不斷適應人類，這不僅可以部分解釋大流行期間的差異性脆弱性，還可以部分解釋第二波感染期間較高的死亡率。當應用於當代人群時，這些發現要求重新將實驗研究的重點放在決定毒力的內在（人類）和外在（病原體）因素上。它們還可用於完善季節性流感的大流行防範策略和公共衛生幹預措施，重點是緩衝具有特定既有條件的虛弱亞群並監測 RNA 聚合酶基因變異。這是因為現在流行的季節性流感病毒可能直接源自於 1918 年大流行株。
古代病原體動力學可能是當代生物脆弱性分佈的基礎
更早以前，黑死病期間多達一半的北非人和歐亞人的接觸和隨後的死亡可能產生了人類免疫基因的強烈選擇，如果這些基因能夠提高鼠疫耶爾森感染的存活率的話。古基因組數據與功能性鼠疫耶爾森氏菌實驗相結合，發現了一種曾經有利的遺傳變異（rs2549794），該變異也與自體免疫疾病（例如克隆氏症）風險增加有關，這些疾病正日益引起公眾健康關注。儘管鼠疫並不代表大流行性流感所造成的當代公共衛生威脅的程度，但其選擇性遺產所代表的潛在權衡確實如此。因此，古代病原體動力學可能是當代生物對某些自體免疫疾病和其他慢性退化性疾病（CDD）的脆弱性分佈的基礎，但其方式尚待了解。
蛋白質組的勝肽可能具有作為抗生素的潛力
古基因組學方法也與合成生物學融合，以產生新的臨床相關化合物。例如，一類新的細菌代謝物，稱為古呋喃，是由綠菌屬細菌基因簇合成的。是根據舊石器時代（約 330 萬至 12,000 年前）骨骼上的牙結石重建的。有趣的是，綠菌屬。在當代人類口腔微生物組中並不常見；它們可能來自洞穴中的水。這種古生物技術方法並不是特定於口腔微生物群：它可以應用於其他古代宏基因組，例如古代糞便或土壤中的宏基因組。因此，這種消除滅絕的方法為發現潛在的臨床相關天然產品提供了令​​人興奮的機會。事實上，將計算生物學的進步與古基因組數據集相結合已經鑑定出來自尼安德特人和丹尼索瓦人蛋白質組的勝肽，這些勝肽可能具有作為抗生素的潛力。
古代微生物組與生物考古學和考古學數據相結合
重現我們祖先發生的化學反應可能會為人類健康帶來額外的直接好處。這些發現豐富了對農業前、工業化前和抗菌前微生物組的組成和功能的重建。人們越來越多地認識到處於生態失調（一種有害的群落失衡）和疾病之間的微生物組之間的複雜相互作用。對於心臟代謝疾病等 CDD 來說尤其如此。但為了能夠認識到哪些交互作用是導致生態失調和伴隨病理的最直接原因，哪些交互作用是根本原因、最終原因，需要進行深入的縱向分析，並且可以揭示治療和預防的機會。因此，將古代微生物組與生物考古學和考古學數據相結合，使研究人員能夠測試潛在的「不匹配」或進化不一致的假設（11）。該理論提出，當代與古代（例如舊石器時代和新石器時代）人類生態（包括微生物組）之間的差異是許多疾病（包括肥胖等 CDD）的最終原因。因此，揭示細菌機制和人類與細菌相互作用如何隨著重大生態和生計變化（例如農業集約化和抗菌藥物的出現）而變化，可能對於最大限度地提高針對某些CDD 中菌群失調微生物組的新興療法的療效至關重要。
揭示流行病起源的過去的生物社會條件
高度情境化的古基因組學研究還可以揭示流行病起源的過去的生物社會條件。這可能有助於確定新興傳染病可能起源的當前和未來的潛在條件。其中包括共同演化關聯、人畜共通傳染病、特定的經濟和生態條件以及 HEAPP 相互作用。一種富有成效的途徑是將 HEAPP 互動的時間深度添加到 One Health 框架中。 One Health 將當代人類、動物和生態系統健康結合起來，制定疾病預防策略。例如，對老鼠考古樣本的古基因組分析表明，攜帶鼠疫耶爾森氏菌和其他人畜共患病的老鼠的地理分佈和種群歷史受到氣候和人類生態、經濟（例如貿易網絡）和疾病的影響傳輸模式（12）。當代老鼠傳播的病原體，如漢坦病毒和鉤端螺旋體，繼續對人類健康構成重大風險，因此記錄古代這些原本難以理解的動態對於了解老鼠的疾病風險如何隨著氣候變遷和全球化的加劇而波動具有預測價值。
古基因組學可以識別新出現的傳染病
同樣，將病原體基因組數據與生物考古學、地球化學和考古學證據結合起來也揭示了古代人畜共患病在人與人之間以及動物介導的傳播途徑中意想不到的複雜性。其中包括早在歐洲殖民之前，南美洲海豹就已傳播 MTBC ( 6 )。綜合起來，這些途徑的古老性和複雜性應該加強對人類之間 MTBC 傳播進行更精細的公共衛生監測的緊迫性，特別是在生物和社會弱勢群體以及範圍擴大的家養和野生動物中。此外，「同一個健康」框架表明，古基因組學不僅有望識別既定的人畜共患疾病，還可以識別新出現的傳染病。在博物館存檔和考古動物標本中記錄常見人畜共患病原體以及具有人畜共患潛力的病原體的新技術特別有前途，例如在中世紀英國紅松鼠中鑑定引起麻風病的病原體。在歷史或考古背景下對這些病原體進行時間戳檢測可以增加時間深度和維度，以了解當地到全球的流行病學過程，這對於制定公共衛生幹預措施非常重要。
古基因組學研究也必須考慮倫理問題
對古代病原體和微生物的古基因組學研究也必須考慮倫理問題。對於涉及過去和當代人類的研究尤其如此。具有倫理後果的一個實際問題是，與大量人體組織樣本相比，已發表的古代病原體基因組數量極少。這種情況發生在篩選 DNA 的研究中，該 DNA 篩選很大程度上獨立於骨骼個體的背景：可能會對數十個人類牙齒或骨骼進行破壞性採樣，以恢復一些微生物 DNA 序列。儘管可以從這些樣本中恢復其他類型的數據，例如人類DNA，並將其應用於人類群體遺傳學研究，但這種不成比例的部分原因是骨骼對大多數急性感染不敏感，因此不清楚哪些個體可能會產生感染。 DNA 回收也受到限制，因為 aDNA 分子破碎、降解，且相對於背景環境污染物的豐度較低。儘管某些病原體在某些基質中可能更為豐富，例如牙結石中的口腔病原體，但通常需要額外的勞動力和成本密集型步驟（稱為靶向序列富集）來產生高品質的古代病原體基因組。
生物勘探和商業開發引起倫理問題
至關重要的是，考慮情境資訊的研究使研究人員能夠假設骨骼個體中可能存在哪些病原體。這使得採樣更有可能產生病原體 DNA 讀數，從而減少浪費。具體而言，應始終使用綜合歷史、民族誌、民族歷史、生物考古學、考古學、古流行病學和土著知識來獨立表明骨骼個體中可能存在哪些病原體，儘管隨著時間的推移，這將變得更具挑戰性。此外，儘管一些後代社區和權利持有者可能對不加區別地篩選感興趣的病原體的樣本密集型方法感到滿意，但其他人可能會拒絕它。因此，讓後代社群和權利持有者參與古基因組學研究至關重要。
儘管已發布的數據集可能並不總是足以滿足古代病原體的研究，但它們可以用來避免新的或進一步的破壞性分析。然而，在重新利用與已故人類有關的已發表數據時，需要謹慎行事，特別是當這些人來自近代且具有文化關聯的人群時。部分原因是新研究可能超越後代社群、權利持有者和最初產生資料的任何研究人員之間協議的界限。研究人員還必須考慮公開資料的要求與保護後代社區的遺傳隱私和對其生物分子遺產的權威之間可能出現的潛在倫理衝突。隨著免費提供的遺傳資料集及其與合成生物學的潛在整合的增長，生物勘探和商業開發（生物盜版）可能越來越多地引起倫理問題。因此，產生和使用古基因組和古代病原體數據集的研究人員應與後代社區和權利持有者合作，在重新利用數據和生物勘探時遵循有關許可和利潤分享的道德、公平的研究實踐。