雙煞車解細胞活化！國衛院揪出紅斑性狼瘡與僵直性脊椎炎「致病關鍵」

記者簡浩正／台北報導

紅斑性狼瘡(SLE)又名狼瘡，屬於人體自體免疫性疾病中的一種。此病會影響體內的多種器官，除了侵犯人體的關節,肌肉及免疫系統外，尚會破壞皮膚、腎臟、神經系統等；由於自體免疫系統可能攻擊不同器官，如造成僵直性脊椎炎(AS)等疾病，患者者恐有死亡機率。國家衛生研究院研究發現，去磷酸酶DUSP22在正常T淋巴細胞中透過雙重剎車手續徹底地解除T細胞之活化狀態，以避免過度活化引發疾病。未來將有機會進一步針對紅斑性狼瘡、僵直性脊椎炎疾病做藥物開發。

根據衛生福利部統計資料顯示，自體免疫疾病是我國十大重大傷病第三名，也是門診第三常見疾病。它是一種人體內的免疫系統異常活化而攻擊自己身體器官的疾病，例如全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、類風濕關節炎等。自體免疫疾病目前尚無法治癒，病患必須終生接受治療與用藥，飽受病痛之苦，承受藥物引發的副作用，因此治療自體免疫疾病是醫界長久以來的挑戰。

國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員譚澤華與副研究員莊懷佳，率領施盈均博士、陳雪芬博士、王佳文博士組成研究團隊，經歷六年探索，成功解開去磷酸酶DUSP22缺失促使泛素酶UBR2含量上升，引發T淋巴細胞過度活化導致自體免疫疾病之關鍵致病機制，將有助於開發新穎的醫療策略。研究成果已在今(2024)年1月發表於全球知名期刊《Nature Communications》。

譚澤華在2014年首度發現去磷酸酶DUSP22是負責抑制T細胞過度活化以及自體免疫反應的關鍵負調控分子，接續與台中榮總醫學研究部醫師陳一銘、北榮免疫風濕科主任陳明翰合作，研究自體免疫疾病SLE及AS致病成因與精準之生物診斷標記，分析臨床檢體發現，SLE及AS患者體內T淋巴細胞中的去磷酸酶DUSP22表現量與正常T細胞相比大幅下降，且與疾病嚴重度相關。去磷酸酶DUSP22的缺乏造成蛋白激酶Lck異常地持續活化，促使T淋巴細胞大量分泌發炎性細胞激素，此為造成自體免疫疾病的元凶。

研究團隊進一步運用蛋白質體學、單細胞RNA定序…等大數據分析，結合基因改造小鼠及各種生化實驗分析，發現泛素酶UBR2實為蛋白激酶Lck的上游活化分子，UBR2會誘使Lck泛素化並且促使Lck活化，此乃免疫學界從未觸及的嶄新發現。研究人員證實去磷酸酶DUSP22在正常T淋巴細胞中透過雙重剎車手續徹底地解除T細胞之活化狀態，以避免過度活化引發疾病。研究發現DUSP22可以直接將泛素酶UBR2去磷酸化並引發UBR2蛋白質降解(剎車一)，且DUSP22也會將已活化的蛋白激酶Lck去磷酸化並抑制Lck活性 (剎車二)。因此當T淋巴細胞中缺乏DUSP22時，泛素酶UBR2蛋白質會過度累積，進而使蛋白激酶Lck泛素化增加且持續性地活化，就如同高速行駛的跑車完全失去剎車功能一般，導致一發不可收拾的發炎反應。

分析SLE患者的臨床檢體顯示，患者T淋巴細胞中泛素酶UBR2表現量增加，UBR2與Lck結合及Lck之泛素化也增加，證實去磷酸酶DUSP22的缺失及泛素酶UBR2上升為自體免疫疾病致病機轉之關鍵因素。研究團隊近一步運用DUSP22及UBR2基因剔除小鼠進行自體免疫反應實驗，研究發現原本因DUSP22缺失所誘發大量產生的發炎性細胞激素，在進一步剔除泛素酶UBR2基因時，小鼠體內的發炎性細胞激素含量下降，且發炎情況大幅降低。

陳一銘醫師表示，紅斑性狼瘡患者約六成會攻擊到腎臟，台灣患者平均發病年齡約34歲，且10年之內約5至10％會面臨洗腎，此研究後續有機會幫助患者減少器官的損害。本研究證實去磷酸酶DUSP22與泛素酶UBR2在T淋巴細胞的活化中扮演極重要的角色，抑制T淋巴細胞中UBR2表現量或活性是一種做為緩解自體免疫疾病的新思維，為自體免疫疾病的醫療策略帶來新的方向。本研究後續是否能立即成為臨床輔助診斷工具仍還有待討論；另，因資源有限，目前類風濕性關節炎既有藥物健保給付較多、已有十多種，未來有機會將朝向亟需治療標靶的自體免疫疾病，即紅斑性狼瘡與僵直性脊椎炎優先作藥物開發。

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