HPV疫苗解碼／新疫苗登台! 「嘉喜9」更強、更貴，副作用也可能更大？

【編按】HPV（human papillomavirus 人類乳突病毒)疫苗、俗稱「子宮頸癌疫苗」問世10多年來，既是消滅婦女主要致命癌症的利器、但全球爭議個案也從未停歇。台灣2006年、2008年先後核准默沙東藥廠(MSD)的「嘉喜」(Gardasil) 可預防人類乳突病毒6、11、16、18型的「四價疫苗」，及葛蘭素史克藥廠(GSK)的「保蓓」(Cervarix) 預防人類乳突病毒16、18型的「二價疫苗」。 本月，MSD藥廠研發全球第三支「九價疫苗」、「嘉喜9」(Gardasil 9)正式在台灣上巿。預防的HPV型別擴及9型、號稱可預防近9成的罹癌機會，但製作疫苗的病毒外鞘濃度也倍增，副作用是否也會因而跟著加倍，備受關注。 子宮頸癌是全球婦女第2大死因，每年奪走逾26.5萬條命。台灣推動子宮頸抹片篩檢後，發生率降至10萬分之10至15、死亡率約10萬分之3至5，分居婦女癌症第6、7位。 HPV疫苗上巿後，再搭配抹片篩檢，帶來一個幾乎有機會「滅除」子宮頸癌的希望。然而，疫苗的倫理與副作用爭議頻傳，儘管大型醫學研究從未證實相關性，但各界疑慮從未稍歇。 本月(2016年6月)，這支全球第3支HPV疫苗正式在台灣鋪貨，台灣也是繼香港後，亞洲最早幾個上巿的地區。目前訂價為每劑5千4百元上下、較舊一代四價「嘉喜」的3千5百元貴不少，該疫苗必須打3劑，若接種完成需費約1萬6千多元。據了解，目前診所進貨較醫院多。 小少女接種合不合適？ 最新一代的「嘉喜9」未上巿前，也曾引發巨波，英國《每日郵報》2015年報導，在印度拿最小僅有9歲的兒童當白老鼠測試，害女童承受噁心、亂經等副作用，甚至有7名女孩在實驗過程中死亡。印度政府組成倫理委員會針對藥廠進行調查。 由於在印度引發拿幼童當白老鼠的爭議，後續藥廠收案年齡也提高。台灣7家醫學中心臨床試驗總主持人、台北馬偕醫院婦科癌症學科主治醫師楊育正指出，無論舊一代四價疫苗或新一代九價疫苗，藥證核可的適用年齡都是9到26歲，但新的「嘉喜9」臨床試驗時收案對象是16到26歲。 楊育正解釋，因為9到15歲年齡太小，不能取抹片以細胞病變來判讀，而是以血清抗體來看，研究發現，9價疫苗中，9到15歲與16到26歲組在9個病毒型別的抗體都達到99%，效果一致。而與9到15歲組與4價疫苗的4個病毒型別的血清抗體反應也相當。 台灣的臨床試驗從2007年9月到2013年4月，全球共有105個醫學中心、包含台灣在內共進行了1萬4千多人的大規模研究。「時間夠長、人數夠多，研究呈現的整體效果與安全性，應沒有疑慮。」楊育正說。 但究竟幾歲，才是最合適接種HPV疫苗的年紀呢？楊育正指出，「太早、太小的孩子接種確實沒有太大意義，最好是當地女性平均開始性行為年紀的前一年，開始接種。」 台大醫院婦產部醫師、台大醫學院婦產科暨腫瘤醫學研究所教授鄭文芳說，衛福部國民健康署多年前進行台灣地區性行為比例調查，結果國中生小於3%，高一遽升至10%以上，因此中央特定補助對象、以及地方政府自行接種HPV疫苗多以國一女生為主要對象，是合理的年齡，因為HPV疫苗是預防型的疫苗，在發生性行為之前接種較能發揮作用，同時要在半年內施打3劑才算完全接種，國二之後陸續要準備基測，因此在國一接種是較好作法。目前國中青少女只要在半年內接種2劑HPV疫苗即可。 楊育正認為，臨床實驗要慎重，但是如《每日郵報》報導，醫師以欺騙手法做實驗，就不可取。不過，「9歲到15歲女童接種疫苗，安全性應不致有問題，因為報導中嚴重的副作用個案，一來無法證實因果關係，二來這樣的個案也沒有增加。」 印度臨床試驗曾鬧出大問題，暫停公費接種。圖／網路資料照 副作用是否會更大？ 不過楊育正也坦言，HPV疫苗是以去除病毒DNA的外鞘合成，以一劑疫苗0.5cc，四價疫苗的病毒外鞘濃度為120 微克、九價疫苗則有270微克濃度高於許多，「這個病毒外鞘是用於激發人體免疫反應，與自體免疫細胞競爭，濃度愈高、可能激發的免疫反應愈大，是否會因此出現更多的副作用或疫苗不良反應，確實需要持續追蹤觀察。」 台灣疫苗推動協會於上周(5月29日)舉行「疫苗議題專家論壇」，台大兒童醫院小兒部醫師、台灣疫苗推動協會理事長李秉穎指出，也針對「人類乳突病毒疫苗是否安全」進行專題演講。 李秉穎指出，HPV疫苗爭議就跟2009年國內普遍施打H1N1疫苗一樣，到現在都還很多人指H1N1疫苗有問題，那次H1N1疫苗共施打600多萬人口，只要接種隔天有狀況都說是H1N1疫苗引起，但其實是因為母數大的緣故，有問題就推到疫苗身上並不科學，沒有對照研究，就如同HPV疫苗一樣，美、日雖然都有一些副作用案例，但沒有因果證明。 李秉穎提到，WHO在2015年12月17日發布的一份聲明指出，2006年以來有超過2億劑的HPV疫苗在全球施打，GACVS（全球疫苗安全諮詢委員會）已系統性的調查HPV疫苗安全問題，也發表幾份報告，至今未發現有任何情形足以改變HPV疫苗的推薦建議。「美國疾管局（CDC）、歐盟和WHO都曾經蒐集各種文獻、研究資料，結論提出HPV疫苗沒問題，有這些單位背書，還不安全嗎？」 新疫苗貴得值不值得？ 鄭文芳解釋，HPV目前被發現有140型，其中40型會感染生殖器官，主要又有13型會導致女性子宮頸、陰道以及會陰等相關癌症，「16和18型是主要兩大元凶，約有70%的子宮頸癌和50%子宮頸中重度癌前病變由這兩型別HPV感染引起。」 已上市的兩價與四價疫苗，都有預防16和18型HPV的效果。鄭文芳說，其中兩價疫苗使用新型佐劑可產生高濃度抗體，臨床試驗發現能夠預防非疫苗的型別，即所謂的交叉保護，另可中和非疫苗的另5種型別，本來預期可預防50%的子宮頸癌前病變，結果變成可預防93.2%的子宮頸重度癌前病變。四價疫苗則是除了預防16和18型HPV的效果，另可預防90%第6和11型HPV引起的尖狀濕疣，也即俗稱的菜花。 林口長庚醫院婦癌科主治醫師周宏學指出，新一代的九價疫苗多了31、33、45、52、58多這五種型別，預防效果可從原本的70%提高到90%、95%，「貴不貴、值不值得？」端看個人怎麼想。 不過九價疫苗一下子由原本四價的3劑1萬元、增加近5成到1萬6千元。日前在藥廠針對醫師舉行的上巿前工作坊中，即有醫師提議，「對於已接種了舊疫苗第1、2劑的民眾，若要改接種新疫苗，應給予優惠。」藥廠回應會考慮，但改接種新疫苗，「仍要重新打完3劑。」 鄭文芳指出，2007年澳洲開始為全國青少女施打四價疫苗，結果發現，打疫苗的族群得尖狀濕疣和中重度癌前病變的比例，與未打疫苗前相比，在過去5年有明顯下降，因此證實以國家力量大規模施打HPV疫苗，可望降低HPV造成的尖狀濕疣和子宮頸中重度癌前病變及子宮頸癌。 保護時間有多長？ 楊育正指出，HPV疫苗2001年即在北歐進行「哨兵研究」，即以小規模地區進行長期且持續的追蹤，現已過了15年，發現其中最早接種疫苗的女孩兒，至今仍具有免疫力，意即還在疫苗保護效力內。 鄭文芳表示，北歐丹麥、瑞典、挪威等國，像台灣一樣有癌症登記，該地區追蹤10年經驗發現，施打HPV疫苗之後，沒有任何一個個案因感染16和18型HPV造成中重度癌前病變。在芬蘭也比較同世代女性施打兩價疫苗與未施打者，結果發現打兩價疫苗者10年整體保護效果達84%，遠高於預期的50%。 鄭文芳說，人類疫苗發展史上，鮮少有疫苗接種之後可以終身免疫，大部分的保護力都僅有數年，甚至像流感疫苗打了之後保護力只有1年，如果照這個說法，為什麼還要打流感疫苗？另一個保護力較持久的B肝疫苗，新生嬰兒接種之後，到20歲時已有10%的人抗體不見了。如果照這個理論，為什麼要打B肝疫苗？ 不打疫苗 還能做什麼？ 來自其他對HPV持疑態度的挑戰包括：預防子宮頸癌的工具有很多，包括性行為戴保險套、定期做抹片檢查等。HPV疫苗昂貴、又不斷有副作用個案傳出，不必列為必要接種項目。 周宏學表示，子宮頸癌名列國人十大癌症，每年有近1 ,600名新增個案，死亡人數也有約600人。很遺憾的是，不論衛生單位、醫療院所努力推廣子宮頸抹片，但是據統計，每年國內做抹片的婦女只有30%、3年做一次50%、5年做一次70%，和北歐國家每年做抹片達7、80%的差別很大，容易形成防治漏洞。「抹片有助於篩檢出子宮頸癌前病變，提早治療，避免進一步進展成侵襲性癌，但它屬於次級預防，不若HPV疫苗屬於一級預防。」 鄭文芳指出，子宮頸癌主要肇因於HPV的感染，HPV的感染是因為性行為，性行為時，只要男生戴保險套即可避免女性感染HPV。但事實上，「戴保險套是降低60-70%的HPV感染風險，每一次性行為都仍有感染HPV的危險。」此外，也不能期待男性都能做到性行為時戴保險套，很多男性不喜歡戴保險套，很多婦女無法堅持要男伴戴套，而若要全程戴套防護，計畫懷孕的婦女又該怎麼做？ 不過，事實上，疫苗無法完全取代抹片與安全性行為的必要性。根據國健署曾進行的台灣地區人類乳突病毒流行病學計畫研究，許多人在開始有活躍的性生活後2到3年內就感染HPV，與感染HPV的性伴侶有性接觸的人，則有高達3分之2會在3個月內出現HPV感染。 HPV疫苗只能預防60-70%的子宮頸癌，新一代疫苗上巿後雖可提至90%，但「接種HPV疫苗之後仍需注意安全性行為，30歲之後須定期接受子宮頸抹片檢查。」 圖／摘自台灣癌症基金會網站 圖／摘自台灣癌症基金會網站。 台灣核准HPV疫苗比較表 製表：黃筱珮