【洪存正專欄】個人化癌症疫苗如何防止腫瘤復發

安吉拉·伊瓦特（Angela Evatt）面朝下躺在麻醉下，外科醫生從她的背部切除了一顆惡性痣，從她的左腋窩切除了淋巴結。手術的目的不僅是從她的身體中切除癌組織，而且還開始製作一種個人化疫苗的過程，該疫苗將訓練伊瓦特的免疫系統攻擊任何留下的腫瘤細胞。埃利·多爾金Elie Dolgin發表在最新一期《自然》(Nature)的<個人化癌症疫苗如何防止腫瘤復發>( How personalized cancer vaccines could keep tumours from coming back)指出迅速為世界帶來 COVID-19 疫苗的 mRNA 技術現在有望成為癌症的定製療法。(The same mRNA technology that quickly brought the world a vaccine for COVID-19 is now showing promise as a bespoke therapy for cancer.)
mRNA產生新的抗原，教育病人的免疫系統
該疫苗使用信使 RNA （mRNA），該信使 RNA 經過精心構建，可編碼在 Evatt 黑色素瘤皮膚癌細胞表面發現的獨特突變蛋白，稱為新抗原。作為 2020 年 3 月臨床試驗的一部分，她首次接種了這種定製疫苗，以及一種稱為檢查點抑製劑的強效免疫刺激藥物，就在 mRNA 疫苗成為家喻戶曉的抗擊 COVID-19 疫苗的幾個月前。
每隔三周，伊瓦特就會從馬里蘭州的家中前往華盛頓特區的喬治城大學倫巴迪綜合癌症中心，為每隻手臂注射一次。mRNA進入她的健康細胞，然後產生新的抗原，教育她的免疫系統。
儘管 Evatt 在每次注射后都會出現一兩天的嚴重流感樣癥狀——發燒、疼痛、發冷——但治療似乎是有益的。現在她已經40多歲了，在完成治療后，她已經緩解了三年多。
該疫苗降低近50%復發並有助於延長壽命
正如臨床試驗中個人經歷的典型情況一樣，確定疫苗對 Evatt 康復的確切影響是困難的。“不可能知道，”她說。“我很高興能沒有癌症。”然而，Evatt參與的試驗正在產生有希望的數據。根據這項157人研究的最新數字計算，與單獨使用抑製劑治療相比，疫苗和檢查點抑製劑的組合可將疾病復發的風險降低近
“在一天結束時，你會意識到，'該死的！這種組合似乎具有活性，「紐約市紐約大學Langone Health的癌症免疫治療研究員Jeffrey Weber說，他於6月3日在伊利諾伊州芝加哥舉行的世界上最大的癌症生物學家和腫瘤學專家年會上介紹了這一發現。（韋伯和他的同事們在今年年初發表了對數據的分析)
為癌症疫苗領域注入了新的熱情
仍然需要一項更大規模的研究來證實這些有希望的結果，並支援將疫苗推向市場。去年 7 月，一項涉及 1,000 多名黑色素瘤患者的試驗開始;幾個月後，又開始了對近900名患有肺癌的人的治療。
但是，即使癌症研究界正在等待進一步的證據，早期結果也為癌症疫苗領域注入了新的熱情。“它對所有疫苗開發都產生了重大影響，”西雅圖華盛頓大學癌症疫苗研究所所長腫瘤免疫學家Nora Disis說。她說，經過幾十年的疫苗試驗挫折，「我們已經開始看到鐘擺擺動」。。
然而，成功遠未得到保證，而且該領域充滿了懸而未決的問題。公司正試圖確定癌症的哪些階段將從此類治療中獲得最大益處。他們還在尋找改進的方法來預測最有效的新抗原。目前尚不清楚mRNA或其他疫苗技術是否是刺激抗癌免疫反應的最佳方式。
全天候生產個人化藥物的能力
“我們有了第一個概念證明，這些東西可以起作用，”加州大學洛杉磯分校的癌症免疫學家Cristina Puig-Saus說。“現在，我們只需要讓它們變得更好。
Evatt 收到的疫苗背後的公司 Moderna 是致力於這些改進的行業領導者之一。利用其經驗和 COVID-19 應對措施帶來的意外之財，該公司改進了其製造協議並擴大了全天候生產個人化藥物的能力。
在馬薩諸塞州諾伍德（Norwood）一個足球場大小的生產設施中，距離Moderna位於劍橋的總部只有很短的車程，沉悶的黑色線條將灰色地板分成15個隔間，成對的技術人員可以在那裡並行工作。每個托架都有自己的“一次性個性化RNA+”機器，這是一個冰箱大小的裝置，可以產生編碼多達34種特定癌症突變的長鏈mRNA。這些突變對應於不同的新抗原，整齊地排列在一個序列中。然後，混合裝置將mRNA封裝在脂肪納米顆粒中，以增強其穩定性和細胞攝取。
正在對五種癌症進行疫苗的中後期臨床試驗
“這就是那裡的魔力，”莫德納個性化疫苗專案運營主管伊莉莎白·沙利文（Elizabeth Sullivan）在4月中旬帶領參觀該公司的製造工廠時說。
不太明顯的是選擇許多可能的腫瘤突變中哪些最有可能在疫苗接受者中引起免疫反應的創新。根據Moderna的腫瘤學負責人Kyle Holen的說法，一系列人工智慧演算法做出了這一呼籲，這些演算法來自來自其他人的不斷增長的臨床和實驗室數據存儲庫，隨著時間的推移，這些數據應該會產生更好的預測。“這是一種可以學習並可以繼續改進的療法，”他說。
Moderna與總部位於新澤西州拉威的製藥公司默克公司合作，目前正在對五種癌症進行疫苗的中後期臨床試驗。
疫苗進入人體，“需要更多的時間來建立免疫反應”
在所有這些試驗中，這些公司都向像Evatt這樣已經通過手術切除腫瘤但仍面臨癌症復發高風險的人接種實驗性疫苗。通過訓練免疫系統的T細胞在這個階段識別和消除癌細胞，目標是避免復發 - 這種方法稱為輔助治療。
Moderna的高管們還提出了疫苗用於治療晚期疾病的可能性，當癌症已經擴散到全身的遠處時，這一過程被稱為轉移。但是，到目前為止，該領域在這方面取得的成功有限。儘管最初的試驗經常發現個人化疫苗會在患有這些類型的晚期癌症的個體中產生抗癌T細胞，但這些免疫反應很少導致腫瘤消退或長期生存獲益。
“根除已建立的腫瘤非常困難，”以色列拉馬特甘Sheba醫學中心的癌症免疫學家Gal Cafri說。癌症疫苗引發的 T 細胞反應類型非常適合抑制小殘留腫瘤的生長，這有助於防止手術后疾病復發。然而，這些疫苗對大型、已建立的腫瘤效果較差，這些腫瘤通常已經進化出攻擊性策略，包括保護自己免受免疫攻擊。
此外，早期癌症的生長速度往往比晚期癌症慢，這為藥物開發人員提供了設計、製造和向患者提供個人化疫苗所需的 1-4 個月時間。然後，一旦疫苗進入人體，“需要更多的時間來建立免疫反應”，德國美因茨生物技術公司BioNTech的聯合創始人兼首席執行官UğurŞahin說，該公司正在與加利福尼亞州南三藩市的生物技術公司Genentech合作開發個人化癌症疫苗。
如何遞送這些抗原與你遞送哪些抗原一樣重要
根據Sahin和基因泰克癌症免疫學負責人Ira Mellman的說法，所有這些考慮因素都影響了兩家公司共同決定評估其定製的mRNA疫苗，作為高危結直腸癌和胰腺癌患者的術后治療，這些癌症仍處於局部狀態，尚未擴散到全身。“在考慮將癌症疫苗放在哪裡的最佳位置時，這將使其有最大的成功機會並至少建立概念證明，”梅爾曼說，“所有的道路都通向佐劑或早期疾病。
他甚至在辦公桌上放了一個咖啡杯，以紀念這一戰略決策的做出。上面寫著「西元2018年」，代表「佐劑日」。。
Moderna-Merck 和 BioNTech-Genentech 疫苗均以 mRNA 形式配製。但這並不是編碼新抗原以進行處理和呈遞給免疫系統的唯一方法。
許多公司和學術團體依靠DNA、肽或基因工程病毒來代替mRNA。正如賓夕法尼亞州費城Geneos Therapeutics的創始人兼首席執行官Niranjan Sardesai所指出的那樣，每種方法都會觸發自己的免疫反應類型，這可能會影響任何候選疫苗的成功。“你如何遞送這些抗原與你遞送哪些抗原一樣重要，”Sardesai說。
例如，一些平臺擅長引發「殺傷性」T細胞，這些T細胞被認為可以執行大部分腫瘤細胞破壞。然而，這種免疫學差異對現實世界的影響仍有待觀察，因為到目前為止，只有Moderna和默克公司開發的疫苗在隨機試驗中取得了成功。
mRNA疫苗的糾結歷史
研究人員說，一個更大的差異化因素可能是有助於確定疫苗成分的計算引擎。每個引擎都有自己的專有工具套件，用於選擇要靶向的新抗原。
大多數公司從對腫瘤和健康組織的數據進行基因測序開始，以揭示癌症發展過程中出現的突變。然而，T細胞無法識別所有這些突變，因此演算法被用來優先考慮一個子集 - Moderna使用多達34個，BioNTech使用多達20個 - 預計這些子集具有最有效的免疫刺激作用。
這種預測是基於各種因素做出的，例如新抗原在腫瘤表面表達的水準以及它們與有助於激發 T 細胞反應的細胞受體的預期結合。然後，機器學習模型結合實驗數據，以提高這些工具的準確性。
然而，這些演算法在引發癌症定向免疫反應方面可能沒有達到目標。“只有一小部分預測的新抗原具有免疫原性，”馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學Sidney Kimmel綜合癌症中心的腫瘤學家Neeha Zaidi指出。
為個人化癌症疫苗設計了新抗原預測工具
在一項小型研究中，例如，在用於治療胰腺腫瘤的BioNTech-Genentech疫苗中，只有一半的試驗參與者開發了針對任何疫苗編碼突變的T細胞。在那些這樣做的人中，大約一半的人只形成了針對單一新抗原的T細胞，儘管疫苗通常包含製造十個或更多靶標的指令。
“偶爾，星星會排成一排，”北卡羅來納大學教堂山分校的計算生物學家亞歷克斯·魯賓斯泰恩（Alex Rubinsteyn）說，他為個人化癌症疫苗設計了新抗原預測工具。但是，他說，幾種選定的抗原引發抗腫瘤活性的情況可能是例外而不是規則。北卡羅來納大學教堂山分校的腫瘤免疫學家本傑明·文森特（Benjamin Vincent）對此表示贊同：“這個領域真的，真的只想說，'我們只能從基因組學數據中預測這一點。它真的太想了，每個人都在做。但這並不能使它變得強大。
為了解決這個問題，許多研究人員現在正在用進一步的實驗數據來補充他們的計算工具。例如，今年2月，拉霍亞免疫學研究所（La Jolla Institute for Immunology）和加州大學聖地牙哥分校（University of California， San Diego）的一個聯合團隊描述了一個平臺，該平臺使用腫瘤的DNA測序和基因表達分析來首先識別潛在的新抗原，就像許多其他人已經做的那樣。然後，該過程更進一步，在患者血液樣本中搜索真正識別這些抗原的T細胞。
個人化癌症疫苗的免疫刺激潛力將得到改善
根據共同領導這項研究的轉化免疫學家Stephen Schoenberger的說法，這種方法將變得更加重要和普遍。“它驗證而不僅僅是預測哪些突變是新抗原，”Schoenberger說，他也是Lykeion的首席執行官兼首席科學官，Lykeion是他在拉霍亞共同創立的一家公司，旨在開發基於這種方法的個人化疫苗。
休斯頓德克薩斯大學MD安德森癌症中心的計算生物學家Sachet Shukla希望，隨著研究界收集更多此類資訊，個性化癌症疫苗的免疫刺激潛力將得到改善。“我認為你會看到這些演演算法的準確性又向前邁進了一步，”他說。
當這種情況發生時，他預計長期以來被認為是無效的癌症疫苗最終將成為腫瘤治療的主要內容：“這是一個時機已經到來的想法。