【蘇明允專欄】預防阿茲海默症的新觀點

卡羅爾·特納和她的兄弟雷·史密斯近距離觀察了阿茲海默症患者的生活。 2020 年，他們的父親因 COVID-19 大流行而在癡呆症病房去世，享年 93 歲。不久之後，他們的母親就出現了一些跡象——她睡眠困難，她認不出一些面孔，而且她心愛的布朗尼蛋糕食譜也不太對勁。腦部掃描顯示出豐富的β澱粉樣蛋白，這種黏性蛋白是阿茲海默症的標誌。
鑑於這一家族史，他們母親在諾福克附近的東維吉尼亞醫學院的老年科醫生知道這對兄弟姐妹可能患有阿茲海默症的高風險。他向他們指出了一項臨床試驗，該試驗位於醫學院的一個地點，正在尋找參與者來測試預防性治療。在那裡，DNA 測試揭示了更多令人不安的消息。現年 70 歲的史密斯擁有兩個與晚年阿茲海默症密切相關的最常見（也許也是科學上最令人困惑的）基因變異的拷貝：APOE4。

喬斯琳·凱撒ByJocelyn Kaiser發表在最新一期權威期刊《科學》(Science) 的<基因的負擔>( The burden of a gene)指出，一種名為APOE4的變異體因其與阿茲海默症的關聯而臭名昭著。對其功能的新見解能否有助於預防疾病？（A variant called APOE4 is notorious for its link to Alzheimer’s. Can new insights into its function help stave off disease?）
全球有 1.64 億人攜帶兩個APOE4拷貝
自從 30 多年前發現它會顯著增加阿茲海默症的風險以來，這種變異就引起了人們的廣泛關注。據估計，全球有 1.64 億人攜帶兩個APOE4拷貝（ APOE基因的三種變體之一），其患遲發性阿茲海默症的風險比僅攜帶該基因最常見版本APOE3的人高8至25 倍。大約 16 億人擁有該變種的一個副本，筆者就是其中之一。對我們來說，罹患這種疾病的風險也可能增加三倍或更多，這取決於一個人的血統。
1993 年， APOE4在阿茲海默症中的作用的發現似乎為了解這種神秘疾病的根源提供了重要見解，或許也為治療提供了新的目標。但進展緩慢。APOE編碼的蛋白質載脂蛋白 E (ApoE) 在大腦中發揮多種作用，因此很難區分哪些蛋白質與疾病的發展有關，以及為什麼某些APOE變異會影響風險。但科學家最終可能會獲得關注。對APOE作用的新見解，以及對稀有保護性版本的一系列研究，激發了人們對對抗APOE4危害的潛在療法的興趣。
APOE4應被視為阿茲海默症直接原因
西班牙研究人員五月在《自然醫學》雜誌上發表的一項研究為此類努力增添了新的緊迫性，該研究支持了APOE4不僅應被視為該疾病的危險因素，而且應被視為直接原因的觀點。研究發現，2% 的歐洲血統的人擁有兩個APOE4拷貝，其中 75% 的人到 65 歲時，會在腦部掃描中顯示出澱粉樣蛋白的積累（儘管不一定是癡呆症）。體在的疾病」。
這些發現激勵了一小部分阿茲海默症研究人員，他們將自己的職業生涯奉獻給了APOE4。 「APOE不僅在阿茲海默症的風險中發揮重要作用，而且還可能在疾病的進展中發揮重要作用，」聖路易斯華盛頓大學的神經學家和神經科學家 David Holtzman 說。 “現在人們正在尋找針對它的方法，這真是太棒了。”
在被告知她和她的兄弟患有「阿茲海默症基因」並且已經患有大腦澱粉樣蛋白後，特納感到很擔心。 「[醫生] 說，『如果你們不採取行動，你和你的兄弟很可能會得病。』」2021 年底，特納成為第一個參加試驗的非裔美國人，試驗中患有嚴重疾病的人澱粉樣蛋白水平高但沒有阿茲海默症症狀的患者可以服用安慰劑，或每兩週或每月注射一種名為Lecanemab 的澱粉樣蛋白去除抗體，或許可以預防這種疾病。史密斯很快就加入了審判。四年的治療已經過去兩年多了，兩人都表示他們沒有發現自己的記憶力有任何下降。
ApoE 蛋白的基因疑似引起阿茲海默症的神經損傷
ApoE 最初因其調節血液膽固醇的作用而聞名，而血液膽固醇會導致心血管疾病。 （大多數攜帶APOE2基因變體的人膽固醇水平較低，可以預防心臟病，而APOE4攜帶者的風險最高。）但在20 世紀90 年代初，杜克大學的研究人員發現了一個與晚發性阿茲海默症較高風險相關的DNA 區域，這種疾病在 65 歲以後開始，是該疾病最常見的形式。杜克大學研究小組和其他人還發現了另一個線索：ApoE 蛋白的基因位於可疑區域，該蛋白存在於澱粉樣斑塊中，疑似引起阿茲海默症的神經損傷。
然後在 1993 年，杜克大學遺傳學家 Margaret Pericak-Vance 的團隊透過比較患有遲發性阿茲海默症的人和未受影響的親屬（來自 42 個家庭的 234 人）的基因，確定了APOE4風險變異。
這項發表在《科學》雜誌上的發現被譽為該領域的重大突破。領導杜克大學APOE研究團隊的神經學家 Allen Roses在《紐約時報》上預測，「在 10 到 15 年內，我們將擁有一種安全有效的藥物，50 歲的人可以每天服用來預防阿爾茨海默病。
更大規模的研究很快就發現，APOE4帶因者在生命早期比非帶原者累積了更多的澱粉樣蛋白，早在出現阿茲海默症症狀之前。杜克大學研究小組和其他人做出了同樣令人信服的發現，即攜帶一兩個不同變異APOE2拷貝的人幾乎不會產生澱粉樣蛋白，並且可以免受這種疾病的侵害。基於血統的有趣差異也出現了：攜帶APOE4的非裔美國人的風險略低於具有歐洲祖先的人，而在東亞人中，攜帶兩個拷貝的人的風險要高得多，與攜帶兩個拷貝的人相比，風險高達25 倍。
損害粒線體的細胞發電站，使血腦屏障更容易滲透毒素
然而，儘管已經發表了近 7000 篇關於APOE4和阿茲海默症的論文，Roses 對針對該蛋白的安全、有效治療的預測仍然是一個遙遠的希望。部分原因是 ApoE 在大腦中具有多種來源並具有多種作用。這種蛋白質主要由星狀細胞（幫助滋養和維持神經元的細胞）以及小膠質細胞（大腦的免疫細胞）產生。在壓力下，神經元也會產生它。
1980 年代開始的研究表明，ApoE 在大腦中的主要工作是協助運輸和處理脂質，這對於細胞修復損傷、傳輸訊號等的能力至關重要。這種蛋白質與膽固醇和其他脂質結合形成顆粒，輸送到腦細胞，然後腦細胞將它們分解成細胞可以使用的形式。
研究還表明，ApoE 有助於清除澱粉樣蛋白，而 ApoE4 與 ApoE2 和 ApoE3 僅有兩個氨基酸不同，但 ApoE4 的這項工作效率較低。APOE4攜帶者的大腦不僅比非攜帶者產生更多的澱粉樣蛋白，而且如果斑塊形成的話，其分解斑塊的能力也較差。它們也更有可能產生一種名為 tau 的蛋白質的錯誤折疊纏結，這種蛋白質被認為是導致這種疾病的原因。但這些並不是APOE4導致阿茲海默症的唯一可能途徑：研究人員也發現，該變異的蛋白質會損害稱為粒線體的細胞發電站，使血腦屏障更容易滲透毒素，阻礙脂質運輸和新陳代謝，並加速血液循環。
對大腦進行基因改造可能是一個代價高昂且極端的步驟
一種基因修飾方法已經進入臨床。 2019年，由威爾康奈爾醫學院的基因治療研究員Ron Crystal領導的一個小組開始將攜帶APOE2的病毒注入15名攜帶APOE4拷貝並有輕度認知障礙或阿茲海默症症狀的15名患者的上脊椎。根據 Crystal 團隊的會議報告，最初幾名患者的腦液樣本表明他們的大腦正在產生APOE2 ，並產生較少的澱粉樣蛋白和 tau 蛋白，該團隊計劃在今年秋天分享完整的結果。該試驗的贊助商生物技術公司 Lexeo Therapeutics 也在致力於引入帶有 Christchurch 突變的APOE2基因，以及另一種既添加APOE2又沉默APOE4的療法。
正在研究的更精確的病毒載體可以定位到大腦，從而可以將治療藥物注射到人類的血液而不是脊椎中。儘管如此，對於特納和史密斯等APOE4攜帶者來說，對大腦進行基因改造可能是一個代價高昂且極端的步驟，他們認知能力正常，但罹患阿茲海默症的風險較高。
正確飲食、運動、充足睡眠、控制膽固醇和血壓、激發思考
南加州大學 (USC) 阿茲海默症研究員侯賽因·亞辛 (Hussein Yassine) 指出，攜帶APOE4本身並不是一種缺陷。該變異體實際上可能是該基因的原始形式——我們早期人類祖先所擁有的基因——並且實際上可以提供 優勢。 「這麼多人擁有它是有原因的，」他說。一些研究提出APOE4可以幫助帶因者抵抗兒童時期的病原體。其他研究甚至顯示攜帶APOE4的年輕人擁有更好的空間記憶和其他微妙的認知優勢。
但也有證據表明，現代人類常見的久坐生活方式和大量食用精製糖可能會加劇基因的缺點，亞辛說。 “現代生活對於某些患有APOE4 的人來說是行不通的。”
科學家對APOE4帶因者的建議是：正確飲食、運動、充足睡眠、控制膽固醇和血壓、激發思考。所有這些習慣似乎都可以降低每個人罹患阿茲海默症的風險。南加州大學個人化腦健康中心於 2023 年成立，專門招募APOE4帶因者進行預防和藥物發現研究，亞辛正在計劃試驗其中一些生活方式策略。他還正在完成一項高劑量 Omega-3 的研究，Omega-3 是一種脂肪，一些證據表明它可以保護APOE4攜帶者免受神經發炎的影響。
生活井井有條，盡量保持健康。不要太大壓力
許多擁有一個APOE4基因的人不會出現認知問題，甚至一些擁有兩個拷貝的人在 90 多歲時也不會患癡呆症。維克森林大學醫學院的阿茲海默症研究員戈爾迪·史密斯·伯德(Goldie Smith Byrd) 說：「要明白，[成為攜帶者] 並不具有診斷意義。」她創立了一個社區健康研究中心，為家庭中患有阿茲海默症的美國黑人提供支持。她的話引起了我的共鳴：「讓你的生意井井有條，盡量保持健康。盡量不要給它太大壓力。