【柳三變專欄】狼瘡等自體免疫疾病新療法

2020 年秋天的一天，風濕病學家和免疫學家 Georg Schett 與其他三名醫生一起，在埃爾蘭根大學醫院二樓的一位同事寬敞的辦公室裡，敦促他們嘗試新的東西。其中一位血液學/腫瘤學負責人安德烈亞斯·麥肯森 (Andreas Mackensen) 是謝特尋求的治療方法的看門人：一種開創性的基因工程細胞療法。在此之前，它只用於癌症患者。謝特看到了更多的潛力。珍妮佛庫贊-弗蘭克爾Jennifer Couzin-Frankel發表在最新一期權威期刊《科學》(Science) 的<反擊:一種抗癌免疫細胞療法現在正瞄準自體免疫疾病>(The counterattack:An immune cell treatment that fights cancer is now taking aim at autoimmune disease) Jennifer Couzin-Frankel 是《科學》雜誌的記者，報導生物醫學研究。
嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法
醫生們在麥肯森的圓形會議桌旁落座。 「我有一個病人，」謝特開始說道。他向他們講述了 Vu-Thi Thu-Thao 的故事，他曾是一名嘻哈舞者和體操運動員；她今年 20 歲，患有狼瘡（一種自體免疫疾病）已有 4 年了。她的關節疼痛難忍，肺、心臟和腎臟也受到攻擊。她呼吸困難，胸部疼痛。
Schett 為他的患者設想的是：嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法。此治療方法包括分離患者的 T 細胞（免疫系統中攻擊入侵者的哨兵），並在實驗室中對它們進行改造，以破壞已癌變的血細胞（稱為 B 細胞）。 B 細胞也有助於促進許多自體免疫疾病，Schett 看到了 2019 年的一項研究，描述患有狼瘡的小鼠在 CAR-T 治療後恢復了良好的健康狀況。他想知道這種治療是否可以拯救像 Thu-Thao 這樣的人。
「我說，『我們為什麼不現在就這樣做呢？』」謝特回憶道。一行人坐在一扇寬闊的窗戶旁，俯瞰著埃爾蘭根 CAR-T 計畫的轉化研究大樓。 Mackensen 和他的同事，包括血液腫瘤學家 Dimitrios Mougiakakos 和風濕病學家 Gerhard Krönke，權衡了這個提議。
“她太年輕了，”他說。 “我發現已經沒有選擇了。”
麥肯森就是其中之一，他很擔心。他已經用 CAR-T 療法治療了數十名癌症患者，甚至在校園內建立了一個設施來生產用於臨床試驗的細胞。他知道，CAR-T 療法不適合所有人，而且可能有風險。這些工程細胞有時會讓免疫系統陷入危險的超速狀態，或引發嚴重的腦毒性，導致患者幾天都無法說話。有些人因此而死亡。對於那些別無選擇、面臨死亡威脅的癌症患者來說，這種危險被認為是可以接受的。但即使是最嚴重的狼瘡病例，病情的惡化雖然令人痛苦，但也要慢得多。此外，狼瘡患者已經有 T 細胞攻擊自己的組織。額外注射這些細胞會弊大於利嗎？
與 Thu-Thao 的會面以及近距離觀察她的痛苦讓 Mackensen 相信這種療法值得一試。 “她太年輕了，”他說。 “我發現已經沒有選擇了。”他簽署了一項計劃，用醫院細胞處理中心製造的 CAR-T 細胞治療她。
「這是一個大膽的實驗，」賓州大學 (UPenn) 的血液腫瘤學家 David Porter 說道，他幫助撰寫了 CAR-T 的第一章。早在 2010 年，波特和他的同事就治療了三名患有白血病的男性，並觀察到工程細胞融化了數磅腫瘤。波特清楚記得醫生們早年經歷的情緒過山車。
她是你在街上遇到的一個人，而且她完全健康。
現在輪到麥肯森了，圖濤接受了與他的癌症患者相同的治療方案。首先進行 3 天的化療，以殺死她的免疫細胞，為新的 T 細胞騰出空間，這些新的 T 細胞在距離她病床僅幾步之遙的實驗室進行基因工程後被重新註入。整整一個星期，麥肯森幾乎沒有睡過。 「我每隔一小時就會打電話給我們單位」查看她的情況。
但這位年輕女子只受到了細胞帶來的輕微副作用：發燒和一些疲勞，但這些副作用都過去了。三年半後，她停止了所有狼瘡藥物治療，成為一名學習醫療技術的大學生。 「她是你在街上遇到的一個人，而且她完全健康，」謝特說。
2021 年 8 月，在《新英格蘭醫學雜誌》 ( NEJM )上發表 Thu-Thao 的故事後，埃爾蘭根醫生治療了第二名患者，然後又治療了第三名患者。慢慢地，他們擴展到其他自體免疫疾病。迄今為止，他們已經分享了 20 名透過該大學同情使用計劃治療的患者的結果；另有 20 多人接受了 CAR-T 療法，其中大部分是埃爾蘭根去年啟動的臨床試驗的一部分。謝特說，所有患者的副作用都很小，並且對治療有反應。只有一名患有肌肉損傷性肌炎的患者復發了。
狼瘡被選為 CAR-T 靶點
德國的經驗為這個領域帶來了巨大的震撼。狼瘡被選為 CAR-T 靶點，部分原因是動物研究取得了成功，迄今為止一直是人們關注的焦點。但 B 細胞是許多自體免疫疾病的主線，包括多發性硬化症 (MS)、硬皮症（也稱為系統性硬化症）、類風濕性關節炎和重症肌無力。在美國，有數以千萬計的人患有自體免疫疾病；目前的治療方法，包括免疫抑制藥物，可以提供穩定性，但並不是每個人都能得到幫助。有些人因藥物副作用而變得虛弱。
目前，全球有數百萬美元投入到CAR-T 試驗中，其中一些由諾華等製藥巨頭運營，諾華在美國推出了第一個獲得批准的CAR-T 癌症療法，另一些則由該領域較新的鬥志旺盛的生物技術公司營運。醫生們正在篩選患者病歷，尋找最佳候選試驗對象——那些最有可能受到工程化 T 細胞幫助且最不可能受到傷害的人。他們對自體免疫疾病患者可能出現的常見併發症和意想不到的併發症保持警惕，而自體免疫疾病的生物學原理仍不清楚。
哥倫比亞大學皮膚科醫生 Aimee Payne表示，該領域正在經歷「興趣爆發」。 Bio。他說，對於某些患者來說，CAR-T 可能是「一種打破範式的療法」。
狼瘡經常侵襲年輕人
距離 Thu-Thao 傳說中的治療已經過去了三年，八月下旬的一個星期四早上，賓夕法尼亞大學風濕病學家 Kimberly DeQuattro 和腎臟病學家 Gaia Coppock 正在擁擠的檢查室中穿梭。兩人是親密的朋友，因熱衷於治療患有狼瘡的年輕人而結下不解之緣，其中包括那些患有稱為狼瘡性腎炎的常見腎臟並發症、可能需要透析和腎移植的患者。這只是自體免疫疾病的一種禍害，由一位 13 世紀的醫生命名（故事是這樣的），他將這種疾病典型的鼻子和臉頰皮疹與狼咬傷進行了比較。狼瘡經常侵襲年輕人，也可能侵襲關節、腦部、心臟和肺部。科波克說，這是「你無法擺脫的終生沉重負擔」。
狼瘡涉及免疫細胞之間複雜的舞蹈
那天早上，德夸特羅和科波克與一位已經害怕冬天以及冷空氣收縮血管所帶來的劇痛的病人進行了交談。另一個人的腎臟穩定，但心臟功能不穩定。第三種是健康狀況不佳，而醫生卻無能為力。 「我感到非常無助，」德夸特羅煩惱道。
考慮到她的對手，這是可以理解的。狼瘡涉及免疫細胞之間複雜的舞蹈，其中許多步驟仍未破解。科學家所知道的是：與許多自體免疫疾病一樣，B 細胞變得過度活躍並釋放自身抗體、攻擊健康組織或招募 T 細胞來做骯髒工作的蛋白質。
20 多年前，科學家學會了用單株抗體（實驗室製造的大體積蛋白質）來瞄準那些流氓 B 細胞，這些抗體與 B 細胞結合併迫使它們被破壞。這種治療可以是變革性的。加州大學舊金山分校的神經學家布魯斯·克里(Bruce Cree) 永遠不會忘記2002 年他第一次為多發性硬化症患者進行抗B 細胞治療的情景。個月，四肢癱瘓，無法呼吸。無奈之下，Cree嘗試了單株抗體利妥昔單抗，該藥物隨後僅被批准用於治療B細胞淋巴瘤。
B 細胞疾病的狼瘡，一些單株抗體在試驗中失敗了
「大約兩週後，她開始聳肩，」他說。又過了一周，她就出院了。然後，大約兩個月後，“她帶著助行器走進我的診所，我簡直不敢相信。”
隨後的臨床試驗證明利妥昔單抗對多發性硬化症有效。抗 B 細胞單株抗體現在是治療神經系統疾病以及其他自體免疫疾病的主要方法。但在一些多發性硬化症患者中，儘管進行了單株治療，疾病仍在進展。對於長期以來被認為是一種 B 細胞疾病的狼瘡，一些單株抗體在試驗中失敗了。
對於這些缺點沒有單一的解釋。一種理論認為，單株抗體通常靶向的 B 細胞上的蛋白質 CD20 在細胞成熟時表達，但在它們出生時或生命後期並不表達，因為它們分化為產生大量抗體的漿細胞。因此，並非所有 B 細胞都被破壞。另一種理論則歸咎於這樣一個事實：單株抗體往往不會遷移到血流以外的組織，而行為不良的 B 細胞通常駐留在血流之外的組織中。免疫學家兼Kyverna Therapeutics 的研發總裁Dominic Borie 說：「也許我們對許多單株抗體所缺少的是它的魅力，即深入不同組織的能力。」Kyverna Therapeutics 是一家位於加州埃默里維爾的生物技術公司，正在運行CAR-T自體免疫疾病的試驗。
細胞對細胞的部署
嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法已被批准用於某些血癌，在針對自體免疫疾病的早期測試中引起了人們的興奮。這種療法旨在消滅一整類免疫細胞，雖然前景廣闊，但也存在潛在的嚴重風險。
CAR-T 細胞的影響力似乎大得多。麥肯森說，工程細胞似乎「更好地遷移到組織中」。它們通常以蛋白質 CD19 為目標，這種蛋白質是 B 細胞從生命初期到中年以後才會表達的。
Mackensen 和 Schett 相信這些區別，特別是工程細胞的旅行技能，有助於解釋他們的團隊在二月在NEJM上報告的驚人結果。該論文描述了15 名狼瘡、硬皮症或肌炎患者在 CAR-T 治療後 4 至 29 個月內的結果。沒有人因治療而病情嚴重，所有八名狼瘡患者均完全緩解。其他一些人仍然有輕微症狀，但每個患者都停止了免疫抑制劑，病情沒有反彈。
這不是隨機的，也不是安慰劑效應
「這不是隨機的，也不是安慰劑效應，」羅徹斯特大學的風濕病學家約翰魯尼說。 “這是真的。”
似乎是為了證實這一訊息，同月 Kyverna 透過首次公開募股籌集了 3.67 億美元，比公司最初的預期多了數千萬美元。
當 DeQuattro 和 Coppock在他們的診所巡視時，他們正在為 Kyverna 的一項試驗進行安靜的偵察探險——一項包括賓夕法尼亞大學在內的狼瘡性腎炎 CAR-T 試驗。招募比聽起來更難。目前，許多試驗都在尋找難以捉摸的“金髮姑娘患者”，用博裡的話來說，就是病了但不是太病，病情控制不佳，但仍然可能耐受治療並得到治療的幫助。
密西根大學骨髓移植專家 Monalisa Ghosh 表示，誰患有自體免疫疾病應該接受 CAR-T 試驗，這是各地「持續的討論」。她最近開展了一項針對硬皮症的試驗，這種疾病會導致結締組織（包括內臟器官的內壁）收緊。 「全國各地的人們都對我們感興趣，」戈什說。大約一半的人不符合資格；審判沒有足夠的空間容納所有的人。
狼瘡的未來是什麼？
與其他幾項狼瘡試驗一樣，Kyverna 只接受腎臟嚴重受影響的患者，但沒有嚴重到需要透析的程度。有些人擔心，腎臟損傷過多，即使 CAR-T 可以平靜患者的免疫系統，患者也可能無法康復。但目前的治療方法往往足以將一項關鍵指標——尿液中的蛋白質——推至試驗納入的閾值以下，即使患者病情仍然很重。
一年多前，賓州大學的醫生確定了他們的第一個匹配對象：20 歲的坦納·斯維本 (Tanner Sviben)，他住在距離哈里斯堡 2 小時車程的地方。他在 14 歲時八年級結束時被診斷出患有這種疾病，並花了數年時間不斷接受治療，試圖控制病情。
有一天，斯維本的父親問：“狼瘡的未來是什麼？”他的一位醫生描述了接受 CAR-T 細胞治療的德國患者。斯維本回憶道，當斯維本第一次聽說賓州大學的這項試驗時，“我只是很緊張”，因為這種療法很新穎。但減少甚至放棄藥物治療的想法很誘人，因為有機會感覺好多了。
最大的恐懼就是對治療的災難性反應
當他一月捐獻細胞進行 CAR-T 治療時，由於多年的抽血和輸注，他手臂上的靜脈幾乎已經塌陷，必須透過頸部靜脈收集細胞。斯維本在住院近三週的時間裡收到了工程版本，當時他躲在一間配有大螢幕電視的私人房間裡。他玩電子遊戲並跟上大學課程，包括為一個人寫一篇關於 CAR-T 療法的演講，為另一個人寫一篇關於他的護理師的文章。
他的醫生焦急地注視著。從第一位接受治療的患者開始，最大的恐懼就是對治療的災難性反應。在最初的癌症試驗中，一些患者在 CAR-T 輸注幾天後出現高燒、血壓驟降和呼吸困難的症狀。這些症狀可能會迅速發展為類似感染性休克的全面性器官衰竭。醫生了解到，當工程細胞檢測到要破壞的 B 細胞時，它們會釋放出可能引起壓倒性免疫反應的化學物質，這種效應稱為細胞激素釋放症候群。 CAR-T 療法有時也會影響大腦，在極端情況下會導致癲癇、昏迷甚至死亡。
狼瘡或硬皮症患者的 B 細胞數量卻只有一小部分
隨著時間的推移，腫瘤學家學會了用藥物來控制這些副作用，但 CAR-T 的風險引起了許多治療自體免疫疾病的人的警惕。預處理化療也存在不孕的風險。 「在腫瘤學領域，我認為我們傾向於冒險更多，因為風險更高，」戈什說。 “我們比風濕病能承受更多的風險。”
兩名醫生在一扇大窗戶前合影。窗外是一座帶有 Penn Medicine 標誌的建築。
賓州大學的醫生 Kimberly DeQuattro（左）和 Gaia Coppock 在尋找嵌合抗原受體 T 細胞療法試驗參與者的同時，努力應對治療狼瘡的日常挑戰。賓州醫學
到目前為止，接受治療的患者只有幾十人，已報告了一種嚴重的神經系統反應，並且得到了成功治療。目前尚無自體免疫疾病中嚴重細胞激素釋放症候群的通報。一個可能的原因是，雖然血癌會導致 B 細胞瘋狂增殖，但狼瘡或硬皮症患者的 B 細胞數量卻只有一小部分。由於需要尋找和破壞的 B 細胞少得多，活化的 T 細胞也更少，它們釋放的細胞激素也更少。同時，某些自體免疫疾病，例如多發性硬化症和紅斑性狼瘡，有時會影響大腦，醫生、公司和監管機構擔心這些患者因治療而出現神經系統併發症的風險可能會增加。大多數涉及中樞神經系統的狼瘡患者目前被排除在 CAR-T 試驗之外。少數針對多發性硬化症的試驗正在極為謹慎地推進。
CAR-T 療法的併發症仍然是可控且暫時的
“這些實驗前景廣闊”，但“我們不想傷害任何人”，賓夕法尼亞大學風濕病學主任彼得·默克爾說。他與 Porter 共同領導了一項針對多種自體免疫疾病的不同 CAR-T 試驗，並且他是 Kyverna 的科學顧問委員會成員。
德國隊繼續謹慎地開闢道路。它以富有同情心的方式對待一些不符合埃爾蘭根試驗資格的人。其中包括患有狼瘡或硬皮症的兒童，以及患有嚴重神經系統受累的狼瘡成人。 「公司總是有很多恐懼，」謝特說，但「我們有學術自由」來處理這些案件。團隊尚未公佈這少數患者的結果（儘管一篇論文正在印刷中），但謝特表示所有患者的情況都很好。 CAR-T 療法的併發症仍然是可控且暫時的。
對斯維本來說，輸液後的副作用雖然不好玩，但還可以忍受──高燒和發冷讓他住院的時間比預期要長一些。現在，8 個多月後，他的症狀有了很大改善，並且正在慢慢戒掉細胞療法之前服用的藥物。他說，“我知道現在確定治療效果還為時過早”，但他已經回到健身房，晚上在附近的 Chili’s 餐廳擔任服務員。
我們不知道狼瘡的原因是什麼
斯維本說，“如果我在 14 歲時就告訴自己，這就是我在 20 歲時的處境，症狀是可以控制的，不會給他的生活蒙上陰影，那麼我會接受這個診斷。”
他的醫生試圖對 CAR-T 的前景保持謹慎——尤其是因為他們正在治療的疾病仍然令人沮喪地不透明。 「我們不知道狼瘡的原因是什麼，」科波克說。 「我們曾多次嘗試操縱 B 細胞，但都以失敗告終。 ……」DeQuattro 繼承了她朋友的想法：「狼瘡不僅僅是 B 細胞，」她說。
關於 CAR-T 療法的工作原理，還有很多東西要了解。在最初的患者中，治療消除 B 細胞的時間平均只有幾個月，儘管效果通常持續更長時間。這與它對癌症的影響截然不同，在癌症中，細胞通常需要數年時間才能在治療後重新出現（如果有的話）。狼瘡患者的迅速復發一開始讓馬肯森感到恐慌。 「我說，『疾病又捲土重來了，』」他回憶道。 “但事實並非如此。”廣泛的研究表明，全新的嬰兒 B 細胞不含其有毒祖先產生的自身抗體。 「這看起來確實像是一次重置，」麥肯森說。
CAR-T 仍然是一種挽救生命的癌症療法
重置會是永久性的嗎？在血癌中，隨著時間的推移，早期令人驚訝的結果讓位給更可衡量的結果。 CAR-T 仍然是一種挽救生命的癌症療法，有六種產品已在美國市場上市。然而，儘管超過 80% 的急性白血病患者病情得到緩解，但有一半的患者會在一年內復發。淋巴瘤的緩解率在 50% 到 70% 之間，但復發並不罕見。
對於患有自體免疫疾病的患者來說，很明顯地有可能復發。在 6 月於維也納舉行的風濕病學會議上，Schett 報告稱，一名肌炎患者在 16 個月後復發；第二次輸注 CAR-T 細胞未能治癒她的疾病。 （Schett 是 Kyverna 和 Cabaletta Bio 的科學顧問委員會成員。）在同一次會議上，Kyverna 報告指出，一名狼瘡患者在治療 5 個月後病情復發，這一消息導致其股價下跌。令人鼓舞的是，首批 30 名患有自體免疫疾病的 CAR-T 患者（接受了各種病症和不同劑量的細胞治療）全部顯示 B 細胞耗竭。不過，對於其中許多患者來說，現在判斷他們是否能夠長期放棄免疫抑制藥物還為時過早。
同時，有些人想知道，隨著 CAR-T 擴展到不同的患者、不同的中心和不同的治療方案，複製最初的、引人注目的德國結果是否可能遙不可及。 Cabaletta Bio 首席醫療官 David Chang 表示，埃爾蘭根的同情使用計劃「確實是精心挑選最好的患者」。 “我們希望獲得無藥物緩解，”他補充道，“但低於這個水平”，患者在服用最少的藥物時感覺良好，仍然可能是一個勝利。
一個迫在眉睫的擔憂是，如果 CAR-T 療法真的具有變革性，會發生什麼。在美國，每年有近 20 萬人被診斷出罹患血癌。患有自體免疫疾病的人數是這個數字的 100 多倍，儘管對許多人來說，目前的治療方法可以控制他們的症狀。目前，CAR-T 是一種個人化療法，主要僅限於主要學術醫療中心，僅建議給一小部分血癌患者。每一批細胞都需要一個無菌環境，細胞在基因改造後進行擴增，然後進行品質控制測試，這個過程可能需要幾週的時間。患者通常在腫瘤科住院約 10 天，細胞治療專家已經供不應求。
為災難性的成功做好準備
密西根大學的 Ghosh 說：「我參與了每項細胞療法試驗和在大學接受治療的患者。」他警告說，隨著 CAR-T 擴展到自體免疫疾病試驗，這種設定是不可持續的。預見到這種壓力，賓州大學正在探索是否可以在門診環境中進行自體免疫 CAR-T 療法。開發「現成」CAR-T 產品的努力已經進行了多年，這種產品不需要為每位患者提供個人化的細胞組。《細胞》雜誌9 月發表的一篇論文描述了接受此類細胞治療的三名患有嚴重自體免疫疾病的患者的病情得到緩解。但它們還沒有經過更大規模的測試。
與此同時，Kyverna 正在「為災難性的成功做好準備，我們就是這麼稱呼它的，」博裡說。該公司正在考慮是否可以透過標準捐血而不是當前的數小時血液過濾過程來收集 T 細胞。它還在權衡其他降低成本的方法，治療癌症的成本可能高達數十萬美元。博裡說，對於自體免疫疾病來說，「這不會成功」。
科波克試圖立足當下，提醒自己治療還有很長的路要走。 “我抱有很大的希望，”她說，“但這可能是沒有根據的。”但當她和德夸特羅努力照顧那些症狀突然發作的人時，她理解患者的絕望。
科波克說，“他們想要嘗試比他們現有的更好的東西”，希望疾病這個巨大的負擔可能會消失。